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近一个世纪，小分子药物一直是制药行业的中流砥柱。

小分子药物被定义为低分子量（＜1000Da）的有机化合物，作为治疗药物具有一些明显的优势：大多数可以口服给药，并且可以穿过细胞膜到达细胞内靶标。还可以被设计成通过各种作用模式与生物靶点接触，它们的分布可以进一步定制，例如允许在有或没有大脑穿透的情况下进行全身暴露。

随着Humira、Keytruda、Stelara等生物制剂不断刷新销售记录，制药公司在药物开发选择方向上越来越多地面临“小分子还是生物制剂”的选择。尽管生物制剂取得了显著的成就，但小分子药物仍然在行业中占据统治地位。随着技术的更新，小分子药物也在不断创造新的发展条件。下面小编将带大家一起对小分子药物进行一次全面的认识。

小分子药物开发的优势和挑战

小分子药物开发是目前药物研发领域的主流，其具有许多优势和挑战。

优势：

①首先，小分子药物具有较小的分子量和较简单的化学结构，这使得它们易于合成和修改，从而提高了药物开发的效率。

②此外，小分子药物通常具有较好的口服生物利用度，可以通过口服给药途径进行治疗，提高患者的便利性和治疗依从性。

挑战：

①首先，小分子药物往往具有较短的半衰期，需要频繁的给药以维持治疗效果。

②此外，小分子药物通常具有较高的代谢和排泄速率，容易被机体代谢和清除，从而限制了其在体内的持续作用时间。

③此外，小分子药物的选择性和特异性较低，容易与其他分子发生非特异性相互作用，导致副作用的发生。

开发大分子靶标的意义

大分子靶标是指具有较大分子量的蛋白质或其他生物大分子，其特点和应用领域在药物开发中具有重要意义。大分子靶标通常具有复杂的结构和功能，与小分子靶标相比，其药物开发过程更加复杂和挑战性。

首先，大分子靶标具有更高的特异性。由于其复杂的结构和功能，大分子靶标通常具有更高的特异性，能够更精确地与药物相互作用。这使得大分子靶标在疾病治疗中具有更好的选择性，能够减少对正常细胞的不良影响。

其次，大分子靶标在药物开发中具有更广泛的应用领域。大分子靶标在多个疾病领域中发挥着重要作用，如癌症、免疫系统疾病、神经系统疾病等。通过针对大分子靶标的药物开发，可以实现对这些疾病的精准治疗，提高治疗效果和患者生活质量。

小分子药物开发大分子靶标

图注：2013-2022年间FDA批准药物的对比。图片来源：C&EN

目前CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、TissueFactor和FRα等靶点已经是上市小分子药物的成熟靶点，在研靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1。目前在开发大分子靶标方面，有许多小分子正在被研究和开发：

● 抗癌药物：包括靶向蛋白激酶的小分子抑制剂，如吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）用于EGFR阳性非小细胞肺癌的治疗；以及靶向蛋白酶的小分子抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）用于慢性髓性白血病的治疗。

● 免疫调节药物：包括靶向免疫检查点的小分子抑制剂，如伊普替尼（Ipilimumab）和尼伦帕尼布（Nivolumab）用于恶性黑色素瘤的治疗。

● 炎症性疾病药物：包括靶向炎症介质的小分子抑制剂，如阿帕替尼布（Apabetalone）用于治疗心血管疾病。

● 病毒感染药物：包括靶向病毒复制过程的小分子抑制剂，如奥司他韦（Oseltamivir）用于流感病毒感染的治疗。

● 神经系统疾病药物：包括靶向神经递质受体的小分子调节剂，如多巴胺受体激动剂用于帕金森病的治疗。

共价抑制剂、蛋白质降解技术（如PROTAC）、分子胶、分子门、人工智能的发展为小分子药物设计和开发提供了更多的模式与方法，有望加速新药的推出并降低研发的成本。

根据Mordor Intelligence的报告，小分子药物发现市场预计将在2023年达到523.5亿美元，并以年增长率8.76%增长，到2028年将达到796.7亿美元。一些公司如ICON Plc、Charles River Laboratories和Labcorp在该市场上扮演重要角色。根据X-MOL的报道，2022年药物销售业绩Top 10中，生物制剂占据了6个位置，小分子药物占据了4个位置。但是考虑到生物制剂的生产成本较高，总体来说，小分子的成绩或许更亮眼。

根据在Medicine in Drug Discovery 上发表的一篇文章，小分子仍处于创新药物研发的范畴，在全球范围内销售的所有药物中，约 90% 是小分子，其RNA靶向活性、抑癌活性、抗病毒活性等逐步被发掘，此外在考虑成本以及受众群体再到新技术开发等方面，小分子仍然在治疗领域占据不可替代的地位。在 FDA 2017-2022 年批准的 293 个新化学实体（NCE）中，182 个是小分子。不论是从数量上还是从市场实际情况上来看，小分子药物依然占据医药市场的统治地位。

未来发展方向和挑战

小分子药物开发大分子靶标领域一直面临着许多挑战，但也有着广阔的发展前景。未来的发展方向将主要集中在以下几个方面：

● 靶向特定亚型：许多疾病的发展与特定亚型的靶标有关。因此，未来的研究将更加注重发现和开发针对特定亚型的小分子药物，以实现个体化治疗。

● 结构优化和药物设计：小分子药物的结构优化和药物设计是提高药物疗效和减少副作用的关键。未来的发展将更加注重利用计算机辅助药物设计和结构优化技术，以提高药物的选择性和亲和力。

● 新技术的应用：随着科技的不断进步，新技术的应用将为小分子药物开发带来新的机遇。例如，基因编辑技术和纳米技术的应用将为小分子药物的靶向性和传递性提供更多可能性。

然而，小分子药物开发在大分子靶标领域仍然面临着一些挑战：

● 靶标的复杂性：大分子靶标通常具有复杂的结构和功能，这给小分子药物的开发带来了挑战。因此，研究人员需要深入了解靶标的结构和功能，以寻找合适的小分子药物。

● 药物递送：大分子靶标通常位于细胞内或细胞膜上，而小分子药物需要通过细胞膜进入细胞内才能发挥作用。因此，药物的传递性是一个重要的挑战，需要寻找合适的传递载体或技术。

● 药物耐受性和副作用：小分子药物的耐受性和副作用是开发过程中需要考虑的重要因素。研究人员需要寻找具有较低副作用和良好耐受性的小分子药物。

● 临床试验的挑战：大分子靶标的临床试验通常需要更长的时间和更高的成本。因此，研究人员需要克服临床试验的挑战，以确保药物的安全性和有效性。