笔者根据美国FDA官网的公开信息，解读2023年一季度获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的小分子药物，并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司，制作成图表。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书和分子结构图底下的参考资料。部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。
一季度获批药物汇总
2023年一季度（1-3月）FDA批准上市了13个药物，包括：
1）10个小分子药物：见下图小分子总结；
2）2个单抗：分别靶向淀粉样蛋白β（治疗阿尔茨海默病）、PD-1（治疗Merkel细胞癌）；
3）1个酶：α-甘露糖苷酶（治疗α-甘露糖苷贮积症）。
1/20/2023: Brenzavvy (bexagliflozin)基本信息：Bexagliflozin是TheracosBio研发的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。目前已经有多个SGLT2抑制剂上市，其中恩格列净（Empagliflozin）和达格列净（Dapagliflozin）占据的市场份额最高，2021年的销售额分别为58.29亿美元和32.74亿美元。SGLT2主要在肾脏表达，负责从肾小管腔重新吸收过滤后的葡萄糖和钠，当SGLT2被抑制后，肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少。Bexagliflozin还是第一个获FDA批准的猫用SGLT2抑制剂。
分子设计思路：天然产物根皮苷（常见于苹果根皮中）是SGLT1（主要在肠道表达）和SGLT2的抑制剂，目前上市的多个SGLT2选择性抑制剂都是在根皮苷结构的基础上进行优化改造。
1/27/2023: Jayprica (Pirtobrutinib)基本信息：Pirtobrutinib是由Lilly公司开发（该药物最初由Redx Pharma研发，后续被Loxo Oncology以4000万美元收购，Lilly又于2019年以约80亿美元收购Loxo）的非共价BTK激酶抑制剂，用于治疗至少二线全身治疗（包括BTK抑制剂）后复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。Pirtobrutinib与BTK野生型和C481突变体结合，从而抑制BTK激酶活性。
分子设计思路：Pirtobrutinib是针对BTK C481S（C481是第一代共价抑制剂的共价结合位点）突变的非共价抑制剂，没找到Pirtobrutinib的药物发现文章。
1/27/2023: Orserdu (elacestrant)基本信息：Elacestrant是由Stemline Therapeutics（意大利药企Menarini Group子公司）开发的口服雌激素受体拮抗剂（Selective Estrogen Receptor Degrader，SERD），用于治疗在至少一种内分泌治疗后疾病进展的，ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性。Elacestrant在体外和体内均表现出抗肿瘤活性，包括对氟维司群、CDK4/6抑制剂耐药的ER+/HER2-乳腺癌模型以及具有雌激素受体1基因 (ESR1) 突变的模型。此前，SERD只有氟维司群（峰值销售超过十亿美元）于2002年上市，且需要肌肉注射给药。分子设计思路：没找到Elacestrant的药物发现文章。口服SERD的研发绝非易事，Sanofi和Roche的candidates都未能达到PFS的主要终点，目前临床阶段最值得期待的是AZ的camizestrant（AZD9833）。
2/1/2023: Jesduvroq (daprodustat)
基本信息：Daprodustat是由GSK开发的口服HIF-PH（缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶）抑制剂，用于每日一次治疗接受透析至少四个月的成人因慢性肾病 (CKD) 引起的贫血。抑制HIF-PH可以稳定缺氧诱导因子，从而导致促红细胞生成素和其他参与纠正贫血的基因转录，类似于人体在高海拔地区发生的生理效应。CKD是一个日益增加的全球健康负担，影响着全世界7亿患者，据估计1/7的患者还患有贫血。CKD在美国影响着大约3900万人，其中大约600万人患有贫血。美国大约有810,000名终末期肾病 (ESRD) 患者。其中，有558,000名患者接受透析。
分子设计思路：脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase, PH）属于含铁双加氧酶，PH需要2-氧代戊二酸 (2-OG) 作为底物和铁作为辅助因子，daprodustat（GSK-1278863）是以2-OG类似物NOG为原型，添加嘧啶三酮骨架得到。
2/17/2023: Filspari (sparsentan)基本信息：Sparsentan是由Travere Therapeutics公司开发的每日一次的口服药物，选择性靶向内皮素-1和血管紧张素 II（IgAN疾病进展中的两个关键途径），是第一个用于治疗IgAN疾病的非免疫抑制疗法。IgAN是一种罕见的进行性肾脏疾病 (RKD)，也称为Berger病，其特征是IgA（一种帮助身体抵抗感染的免疫球蛋白）在肾脏中积聚。IgA的沉积导致肾脏正常过滤机制崩溃，尿液中出现血液（血尿）、蛋白质（蛋白尿），且肾功能逐渐丧失。IgAN是全球最常见的原发性肾小球肾炎类型，全球患者多达150,000人，也是肾小球疾病导致肾衰竭的主要原因。值得一提的是，Travere公司的创始人是臭名昭著的Martin Shkreli，为了摆脱和创始人的关联，改为了现在的名字。
分子设计思路：Sparsentan最早由BMS研发，几经易手直到2012年才到Travere手中。结合AT1受体拮抗剂厄贝沙坦（1997年上市）和ETA受体拮抗剂BMS-193884（terminated in phase 2）的优势片段，再对侧链和异恶唑磺酰胺部分进行SAR优化potency和口服生物利用度得到sparsentan。关于sparsentan的更多信息可以查看这篇文章《Sparsentan：从高血压到肾病，小biotech如何从大厂BMS沙里淘金》。
2/28/2023: Skyclarys (omaveloxolone)
基本信息：Omaveloxolone是由Reata Pharmaceuticals开发的first-in-class口服药物，用于每天一次治疗16岁及以上的弗里德赖希共济失调（Friedreich’s ataxia）。Friedreich’s ataxia是由编码线粒体蛋白frataxin的基因突变引起的。功能性frataxin的丧失会破坏铁硫簇的生物合成，诱导线粒体功能障碍并增加对氧化应激的敏感性。该疾病会对脊髓、周围神经和大脑造成进行性损伤，导致肌肉运动不协调、平衡不良、行走困难、言语和吞咽能力改变以及寿命缩短。Omaveloxolone的治疗机制尚不清楚，一般认为其属于NRF2激活剂（五环三萜类），通过抑制KEAP1激活抗氧化转录因子NRF2起作用。在美国，估计有5,000人患有弗里德赖希共济失调。
分子设计思路：Omaveloxolone属于五环三萜类分子（cyanoenone triterpenoids），是天然产物oleanolic acid（齐墩果酸，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等生物活性）的衍生物。大致的改造思路是增加迈克尔受体（亲电）基团，引入吸电子氰基进一步增强了反应性，从而提高抗氧化和抗炎活性并降低ROS水平。
3/9/2023: Zavzpret (zavegepant)基本信息：Zavegepant是Pfizer研发的CGRP（Calcitonin gene-related peptide，降钙素基因相关肽，血管扩张神经肽）受体拮抗剂，适用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗。Zavegepant是第三代高亲和力、选择性和结构独特的小分子CGRP受体拮抗剂，也是临床开发中唯一具有鼻内和口服制剂的CGRP受体拮抗剂。CGRP是偏头痛的重要biomarker，在偏头痛发作时病人血液中的CGRP浓度明显上升。分子设计思路：通过调研期刊和专利，总结已知CGRP受体拮抗剂共有的结构特征，得到hit，其Ki为0.55 nM，但该分子是CYP3A4的有效抑制剂且溶解性较差。对苯并噻吩侧链进行SAR，发现7-甲基吲唑在显著提高了活性且对CYP3A4有可接受的抑制。此外，在对喹唑啉酮的C-8位引入氟原子后，得到分子2（BMS- 694153）。不过2在水溶液中易被氧化，为此用缺电子sp2的次甲基替换对氧化敏感的苄基亚甲基，同时对哌啶-哌啶侧链进行简单的SAR改为N-甲基哌啶基-哌嗪（有两个可质子化的氮，提高水溶性），得到了BMS-742413（即上市药物zavegepant）。更多关于Zavegepant的更多信息可以查看这篇文章《CGRP受体拮抗剂Zavegepant的药物设计》。
3/10/2023: Daybue (trofinetide)基本信息：Trofinetide是由Acadia Pharmaceuticals公司（与澳洲Neuren Pharmaceuticals合作）开发的第一个用于治疗2岁及以上的Rett综合征患者的药物（口服溶液）。Rett综合征是一种复杂、罕见的神经发育障碍，通常由MECP2基因的基因突变引起，该基因的缺陷已被证明会导致突触通讯受损。Rett综合征的特点是在6-18个月之前有一段正常发育期，随后出现显著的发育倒退。
基本信息：Rezafungin是由Cidara Therapeutics开发的每周一次的棘白菌素（注射），用于治疗成人念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。Rezafungin通过抑制(1→3)-β-D-葡聚糖合酶从而扰乱真菌细胞壁的完整性来发挥作用。自1974年发现了第一种棘白菌素类（环状六肽）抗真菌药物（棘白菌素B）以来，有多个半合成的衍生物上市。
分子设计思路：卡泊芬净（Caspofungin，2001年在美国上市）、米卡芬净（Micafungin，2005年在美国上市）、阿尼芬净（Anidulafungin，2006年在美国上市）和瑞扎芬净（Rezafungin，2023年在美国上市）是半合成的棘白菌素类抗真菌药物。如下图所示，细框表示源自真菌代谢的天然产物前体，粗框为半合成的上市药物。Anidulafungin用烷氧基三苯基侧链取代天然存在的脂肪酸侧链降低了棘白菌素 B 的溶血作用。Rezafungin是阿尼芬净的结构类似物，其中R2位置的半缩醛胺被胆碱胺醚取代。通过这种修饰，提高了药物在溶液中的稳定性和药代动力学，并延长了药物在体内的作用。
3/24/2023: Joenja (leniolisib)基本信息：Leniolisib是由Pharming（从诺华获得许可）开发的口服PI3K-δ（活化磷酸肌醇3-激酶-δ）激酶抑制剂，用于治疗12岁及以上患者的PI3K-δ综合征 (APDS)。Leniolisib通过阻断 PI3K-δ的活性结合位点来抑制PI3K-delta。在酶活测定中，leniolisib对PI3K-delta的选择性高于PI3K-alpha（28 倍）、PI3K-beta（43 倍）和PI3K-gamma（257 倍），以及其它的激酶组。在细胞测定中，leniolisib降低了pAKT通路活性并抑制了B细胞和T细胞亚群的增殖和激活。分子设计思路：研究人员根据此前得到的pan-PI3K/mTOR分子BEZ235，简化分子得到核心骨架2，随后进行SAR优化对PI3K-δ的选择性得到化合物3，再优化对hERG的抑制和代谢不稳定性得到分子4，最后再进行SAR并提高结晶体的溶解度得到leniolisib。
