甲酯水解发Angew，这个试剂不简单！

2023/8/23 17:33:23
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酯可以说是合成化学中最常见的官能团了，除了广泛存在于活性分子中，也是羧酸最常用的保护基了。常见的酯有叔丁酯，甲酯，乙酯，苄酯，烯丙醇酯，还有三氯乙醇酯等等，水解方法各不相同，有加碱的，有氢化脱苄基的，有锌粉还原脱保护的。对于非手性的酯，只要拿到产物就可以，没有手性问题需要考虑。然而对于手性的酯，如果消旋了，就非常的麻烦。前期，我们和大家分享了双氧水/氢氧化锂这个条件，可以用来水解手性羧酸甲酯，而手性中心不发生消旋现象。

今天，小编和大家继续探讨另外一类手性羧酸甲酯的水解反应，没错，就是应用非常普遍的手性氨基酸衍生物如酰胺，或肽的羧酸甲酯。我们知道很多天然产物和药物都是多肽类化合物，而合成这类化合物的最简单合成砌块就是氨基酸，氨基酸的羧基鉴于保护基的兼容性等考虑，很多时候会选择甲酯作为保护基，这个时候水解就是一个大的难题，用强碱吧，会消旋，用强酸脱保护吧，又不兼容。以下图化合物3为例，使用LiOH作碱，即使使用1.1当量，产物也会基本上完全消旋；而当使用三甲基硅醇钾时，消旋比例也会达到20%。

那么如何解决这个问题呢？让我们时间的车轮回到2005年，有机合成大牛K. C. Nicolaou 通过三甲基氢氧化锡（CAS号：56-24-6）的使用，巧妙地解决了这一难题（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1378 –1382）。还是以上面化合物3（96：4 dr）的水解为例，使用三甲基氢氧化锡（Trimethyltinhydroxide），产物羧酸的dr值保持在94：6，这说明手性纯度得到了很好的保持。

除了上述的手性甲酯手性保持水解为羧酸，对不同环境中的酯，也可以做到选择性水解，以下图为例，使用三甲基氢氧化锡作碱，可以高选择性实现化合物5：丝氨酸中羧酸甲酯与醇醋酸酯的水解反应，产率达到了80%。此外，化合物7类型的二羧酸甲酯，也可以高选择性水解一个甲酯，而保留另外一个，产率达到了70%。

综上所述，三甲基氢氧化锡是一类高效的选择性水解羧酸甲酯的试剂，特别是在氨基酸甲酯水解中的应用非常吸引人，大家在实际工作中可以积极尝试。

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