近日，由FDA召开的关于信达/礼来PD-1单抗的ODAC会议备受中国乃至全球医药行业的关注。这场会议不仅让我们看到了中国创新药企在国际舞台上展现出的勇气和风采，也让我们看到了中国创新药企为解决全球人类巨大未被解决的临床需求所做出的努力和尝试。
值得肯定的是，会议对于肿瘤药物研究的安全性和有效性并未提出质疑，作为首次“探路”会议，我们看到了国际监管机构对于总生存期（OS）、国际多中心临床（MRCT）等因素的重点关注。中国创新药国际化的探路之旅早已开启，未来充满机遇和挑战，想要成功出海也必须经得起海外监管部门的审核。在叩响海外监管大门的道路上，临床试验终点、替代终点的设计及与监管部门有效沟通都将成为中国创新药企仔细考量的重要因素。
一款新药能否成功获批，需要通过阶段性的临床试验来证实其临床获益，包括评估肿瘤相关症状的减轻程度、患者生存期的改善情况、生活质量是否得到提高及体力恢复状况等。能否选择出合适、可靠的临床终点指标，对于及早识别患者的临床获益至关重要。然而，为了更好的验证新药用于人体的安全性和有效性，临床试验也成为造成新药研发耗时长、成本高的重要因素。为了节省新药研发成本和时间，加速新药审评，以提高患者药品可及性，FDA早于1992年就增设了加速审评（accelerated approval）这一药品快速上市通道，并制定了“基于替代终点批准或基于影响存活、不可逆发病率的临床终点的制剂上市批准程序”。于是，无进展生存（PFS）等作为衡量临床结局、减少临床观察时间的有效指标，也逐渐被FDA、NMPA等监管机构认可，并积极推进为替代终点在药品审评中进行应用。伴随着OS和PFS等主要研究终点在新药研发和审评程序中的广泛应用，使得越来越多的创新药物被提前批准上市，用于罹患各类严重疾病患者的救治。仅以PD-（L）1类单抗药物为例，自FDA在2014年批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗两款PD-1单抗药物上市至今，PD-(L)1为代表的肿瘤免疫疗法便让晚期肿瘤患者得到了实际的临床获益，成功引领了肿瘤治疗的变革。截止目前，仅在中国就有12款PD-（L）1药物已成功获批上市，包含8种PD-1单抗和4种PD-L1单抗。NMPA在2021年便批准了4款PD-（L）1药品上市，其中两款针对经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL），一款作为国内首款纳米单抗，用于治疗MSI-H或dMMR晚期实体瘤，还有一款作为国内首个获批的全人源全长抗PD-L1单抗，用于治疗转移性鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。肺癌发病率在全球范围内持续增长，并作为全球癌症相关死亡的首要原因。据相关数据统计，2020年全球有221万例新发肺癌患者，其中NSCLC约占85%，且约66%的患者被诊断为Ⅲ/Ⅳ期NSCLC。肺癌也同样位居我国发病首位，据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，中国新发肺癌病例数约为82万人，其中NSCLC每年新增约为65.6~69.7万人，局部晚期(Ⅲ期)和远端转移(Ⅳ期)又约为45.92~55.76万人。面对如此巨大的未满足的医疗需求，晚期肺癌一线治疗的目标就是最大限度地提高患者的长期生存获益，延缓疾病进展。我们看到，基石药业的舒格利单抗（择捷美®）已于2021.12.21在中国获批上市，用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。同时，舒格利单抗作为基石药业2021年在中国获批上市的第三款新药，也是全球首个联合化疗获批一线治疗转移性鳞状和非鳞状NSCLC患者的PD-L1抗体。
预设OS和PFS均显著获益
舒格利单抗有望重塑肺癌一线治疗格局
2022年1月，关于舒格利单抗治疗Ⅲ期NSCLC的注册临床研究GEMSTONE-301及一线治疗Ⅳ期NSCLC的随机双盲注册临床研究GEMSTONE-302的研究结果，已分别发表于国际顶尖肿瘤期刊——《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）上，并获得全球医药学术领域顶级专家的点评，意味着国际同道对舒格利单抗优异临床疗效和基石药业强大研发实力的认可。值得一提的是，不仅是舒格利单抗取得的优异临床数据令人振奋，回顾基石药业最初对各项临床研究的设计，不难看出，每项临床研究都预设了针对OS的分析。相信基石药业深知晚期肿瘤作为当前尚不可治愈的恶性疾病，将从随机化到各种原因导致患者死亡的总生存期作为临床试验终点，才是检验一款抗肿瘤药物疗效最可靠的评价指标，也是最能确切体现患者临床获益的金标准。也只有这样，才能真正实现延长患者生存时间的终极目标。2022年1月，关于舒格利单抗治疗Ⅲ期NSCLC的注册临床研究GEMSTONE-301及一线治疗Ⅳ期NSCLC的随机双盲注册临床研究GEMSTONE-302的研究结果，已分别发表于国际顶尖肿瘤期刊——《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）上，并获得全球医药学术领域顶级专家的点评，意味着国际同道对舒格利单抗优异临床疗效和基石药业强大研发实力的认可。值得一提的是，不仅是舒格利单抗取得的优异临床数据令人振奋，回顾基石药业最初对各项临床研究的设计，不难看出，每项临床研究都预设了针对OS的分析。相信基石药业深知晚期肿瘤作为当前尚不可治愈的恶性疾病，将从随机化到各种原因导致患者死亡的总生存期作为临床试验终点，才是检验一款抗肿瘤药物疗效最可靠的评价指标，也是最能确切体现患者临床获益的金标准。也只有这样，才能真正实现延长患者生存时间的终极目标。
GEMSTONE-302是全球首个PD-L1抑制剂联合化疗同时覆盖Ⅳ期鳞状和非鳞状一线转移性NSCLC多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，极大的降低了资源和时间成本，带来了临床和商业意义上的双重成功。对比其它几款PD-(L)1单抗公布的数据来看，GEMSTONE-302研究不仅覆盖人群更广，其治疗效果也能全面抗衡其它PD-(L)1。其中在鳞癌患者中，舒格利单抗联合化疗使得患者疾病进展或死亡风险降低66%，显著增强了患者临床获益。2021年7月，GEMSTONE-302研究的PFS最终分析结果显示，舒格利单抗联合化疗进一步增强了PFS获益，患者疾病进展或死亡风险降低52%，并显示出OS明显获益的趋势。截至2021年在中位随访17.8个月时的分析结果显示，舒格利单抗联合化疗的中位PFS为9.0月，安慰剂组中位PFS为4.9月，风险比(HR)为0.48。PFS亚组分析结果显示，鳞状与非鳞状NSCLC的患者均显示出明显的临床获益。此外，在PD-L1表达<1%的患者中，HR为0.56，PD-L1表达≥1%的患者中获益更明显。2022年1月19日,GEMSTONE-302达到了预设的OS研究终点,进一步证明了舒格利单抗在一线治疗NSCLC中的重要临床价值。正如基石药业首席医学官杨建新博士所介绍：“GEMSTONE-302在此次的OS分析中，证明舒格利单抗联合化疗显著改善患者的总生存期，即使化疗对照组中较高比例的患者在疾病进展后接受了后续的PD-1/PD-L1抑制剂治疗，包括基于方案设计的交叉治疗。”GEMSTONE-302的主要研究者、上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授也表示，联合化疗进一步延长了Ⅳ期初治NSCLC患者的PFS，相较单纯化疗，将为患者带来更为持久的生存获益。与此同时，舒格利单抗具有独特的双重作用机制，可以调动人体内的T细胞和巨噬细胞“两支部队”歼灭肿瘤细胞，加上其更低的免疫原性及相关毒性风险，有望改变晚期NSCLC一线治疗格局，成为晚期NSCLC的首选肿瘤免疫治疗药物。
针对Ⅲ期NSCLC患者而言，ⅢA期的病人有很大的几率可以通过新辅助的化疗再进行手术，从而获得根治。而ⅢA-N2、ⅢB和ⅢC期患者均为不可手术的局部晚期肺癌，同步放化疗是首选的治疗方式。如遇体质不佳，则采用序贯放化疗，以减少毒副反应，增加患者耐受。公开数据显示，中国患者中适合同步放化疗的只有30%不到，其他都是序贯放化疗患者。GEMSTONE-301研究首次为接受序贯放化疗后免疫抑制剂的巩固治疗提供了治疗依据。GEMSTONE-301是全球首个在Ⅲ期NSCLC无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益的多中心、随机、双盲研究，其实现了为序贯放化疗的Ⅲ期NSCLC患者带来了PD-(L)1抗体疗法的重大意义。据GEMSTONE-301研究结果显示，相比于安慰剂组，舒格利单抗可以显著改善患者的PFS，中位PFS为9.0月vs5.8月，HR为0.64，差异具有统计学显著性和临床意义。OS数据目前尚未达到方案预设的正式分析时间，但已经可以观察到总生存期获益的趋势，总生存期随访仍在继续进行中。因此，舒格利单抗免疫维持治疗也将成为Ⅲ期NSCLC患者放化疗后又一新的治疗选择。
舒格利单抗作为一款同类最优的PD-L1单抗，已充分展现出令人鼓舞的优异临床数据。发现一款好的产品固然重要，如何将其潜在价值最大化的挖掘出来，也是创新药企思考的造福更多患者的发展方向。于是，我们看到基石药业对舒格利单抗进行不同临床研究的精心设计，并积极拓展了更多的适应症。如今，多项研究已分别达成了包含OS在内的预设研究终点或相关重要研究节点，极大的赋予了舒格利单抗在解决各类巨大未被解决的临床需求上无限的想象空间。
复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）
ENKTL属于成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤的一个亚型，恶性程度高且侵袭性强，疾病凶险，进展迅速，生存期极短。据悉，R/R ENKTL患者的1年生存率通常不到20%。ENKTL患者在接受含门冬酰胺酶为基础的标准方案后疾病发生进展，缺乏有效的挽救治疗手段, 通常对传统治疗反应不佳。一线治疗方案失败后的患者存在显著的未被满足的治疗需求。舒格利单抗早已被FDA授予孤儿药资格（ODD）用于治疗T细胞淋巴瘤和突破性疗法认定，用于治疗成人复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）。中国国家药监局审评中心也将其纳入“突破性治疗药物”，用于治疗 R/R ENKTL。据基石药业官网透露，关于使用舒格利单抗治疗R/R ENKTL的注册性临床研究GEMSTONE-201已于2022年1月13日达到主要研究终点。相较于历史对照，客观缓解率（ORR）得到了显著提高，且安全性良好，未发现新的安全性信号。舒格利单抗用于R/R ENKTL适应症的新药上市申请也将于近期向NMPA递交，至此，在目前尚无PD-1或PD-L1抗体被批准用于治疗R/R ENKTL的前提下，全球首个针对R/R ENKTL适应症获批的免疫抑制剂有望诞生。值得一提的是，针对舒格利单抗治疗R/R ENKTL的临床研究GEMSTONE-201，目前在中美两国同步开展。
据GLOBOCAN 2020数据显示，2020年全球胃癌新发病例超过100万例，死亡病例达76.9万例，已居全球常见癌症第5位和癌症死亡原因第4位；食管癌则位于全球常见癌症第6位和癌症死亡原因第6位，新发病例超60万例，死亡病例达54.4万例。此外，胃恶性肿瘤中，高达90%的患者会发生胃腺癌，胃食管结合部腺癌的发病率近年来也呈上升趋势。有统计显示，中国食管癌患者中约90%为食管鳞癌，且多数食管鳞癌患者在确诊时已为晚期，失去根治性治疗的机会。因此，广大患者如此巨大未被满足的治疗需求继续被解决。可喜的是，舒格利单抗联合化疗一线治疗无法手术切除的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌的三期注册性临床试验GEMSTONE-303，及联合化疗一线治疗无法手术切除的局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的三期注册性临床试验GEMSTONE-304均于2022年1月完成全部受试者入组。此前的1b期研究数据显示，两个试验的疾病控制率均达到80%以上，且缓解可持续，也让我们期待这两项研究结果可以早日为患者带来更好的治疗选择。
将舒格利单抗扩展到更多的适应症，一直是基石药业为解决诸多未被满足的医疗需求所做的努力。目前，舒格利单抗用于Ⅳ期NSCLC患者的首批处方已在全国多地开出，基于其有望成为全球首个覆盖Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC患者全人群的PD-(L)1单抗的巨大市场潜力，纳斯达克上市药企EQRx早在2020年4季度就将其海外权益收入囊中。除此以外，我们看到基石药业还有许多其他的产品管线也在蓬勃的发展。对表达ROR1的血液和实体恶性肿瘤表现出显著体内抗肿瘤活性的CS5001，目前作为中国首个、全球排名第三的ADC药物，其在美国的IND申请已于去年12月获FDA批准，预计今年一季度将完成国内的IND申请。潜在同类最佳疗法CS2006/NM21-480作为一种靶向PD-L1、4-1BB和人血清蛋白（HSA）的多特异性抗体，其在中国的IND申请已于去年9月获NMPA批准。基石药业在去年第一季度便启动了CS2006在中国台湾的研究，在美国/全球的首个人体试验剂量递增研究也在火热进行中。用于一线治疗原发性肝癌（HCC）的PD-1候选药物CS1003，也正开展着全球性的临床研究。我们还看到基石药业与DotBio开展了全球战略合作，也将加速其下一代抗体药物的发现及疗法潜力的发挥。
据2019年JAMA Intern Med发表的一项研究分析发现，通过使用替代终点的加速审批程序批准的癌症药中，只有20%最终在验证性试验中提高了总生存率。而2021年BMJ期刊上的一项研究也显示，获得“加速批准”途径获得上市但未能在后续的验证性临床研究中证实其临床益处的抗癌药物中仍有近三分之一仍在在市销售。而且即便被撤回后，其中有些适应症在NCCN指南中仍被推荐使用。从去年渤健的抗淀粉样蛋白β抗体Aduhelm争议不断，到各大药企自愿撤回未能通过验证性临床试验的适应症，FDA在经受质疑之外也在通过各种方式表达自己的态度。中国药企的出海之路恰巧处于这样一个背景之下。然而，如何使患者最终获益，才是真正需要解决和探究清楚的问题。因为无论从产品商业化还是提高全球患者药品可及性的角度看，能让患者获得长期生存的治疗方案才是好方案，因此，OS将始终作为检验临床疗效的金标准。与此同时，伴随着国际化进程的不断深入，积极并及早开展全球多中心的注册临床试验，也将更有望加速新药的批准效率，因此需要作为国内创新药企出海计划中重要的筹划环节。然而，不忘初心，方能让大家不会忘记为什么走在这条路上，正如基石药业的使命 “为癌症患者带来突破性疗法，延长患者生命、提升患者生活质量”。
本文摘自--药融圈
