贝达药业超4亿美元licence in！C4T口服BiDAC 降解剂在美国获批开展临床试验

2023/7/11 17:27:49
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关于CFT8919

CFT8919 是一种具有口服生物利用度的变构 BiDAC™ 降解剂，对携带EGFR L858R 突变具有良好的活性和选择性，通过与L858R突变的变构位点结合，展示出非常出色的选择性；同时，CFT8919对像T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。

此外，CFT8919不仅对携带L858R单突变，且对奥希替尼、厄洛替尼耐药后产生的L858R继发耐药突变，均具有很好细胞增殖抑制活性，同时展示出良好的EGFR野生型选择性。

临床前研究显示，CFT8919在EGFR L858R驱动的NSCLC的体内外模型中具有活性，可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性，具有预防或治疗患者脑转移的潜力。

关于C4T

C4T创立于2015年，聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。利用其核心技术平台TORPEDO 平台，开发了两种类型的蛋白质降解剂，分别是分子胶（MonoDAC）和PROTAC（BiDAC）。

Part.1

TORPEDO

TORPEDO 的全称为“Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer”，平台以E3泛素连接酶Cereblon为核心展开研究，从设计、分析、预测三方面入手，进行高效精确的降解剂药物开发，并对有效的候选药物进行筛选。在这一平台的加持下，C4T已经合成了多款小分子新药，在加强和优化蛋白质降解剂的针对性和有效性方面卓有成效，也让TORPEDO 展现了诸多优势：

Part.2

aTAG开源计划

除了开创TORPEDO，C4T还创立了aTAG开源计划供众多研究人员使用，鼓励他们进行蛋白质降解剂领域的技术创新。aTAG全称为Achille’s TAG，是一种能够预测目标蛋白降解结果的系统工具，能够在体外和体内环境中剖析降解剂对目标蛋白质产生的生物学机制以及表型结果。

aTAG系统主要分为两部分，一部分是很容易与目标蛋白结合的小蛋白质结构域，以MTH1蛋白质为基础，呈现出结构紧凑、易于配体等优势；另一部分是三种经过精密筛选的BiDAC降解剂，具有出色的靶标结合能力和有效的药代动力学特性，能够选择性地靶向基于MTH1蛋白的降解标签。基于这一系统，研究人员能够使用自己感兴趣的蛋白质与aTAG融合，并用相应的降解剂对其进行降解，从而分析相关蛋白质在被降解后对其细胞机体的影响。

Part.3

公司管线及主要产品介绍

基于TORPEDO平台，C4T已经有多款蛋白质降解剂诞生，主要聚焦癌症领域；代表产品有CFT7455、CFT8634 、CFT1946、CFT8919。

关于贝达药业

贝达药业成立于2003年，总部位于浙江杭州，是一家由海归高层次人才团队创办的、以自主知识产权创新药物研究和开发为核心，集研发、生产、市场销售于一体的高新制药企业。

公司针对恶性肿瘤、糖尿病等严重影响人类健康的重大疾病，持续增加新药研发投入，近三年研发投入比例平均在40%以上。目前有在研创新药项目40余项，18项进入临床试验，4项正在开展Ⅲ期临床试验，其中盐酸恩沙替尼项目全球多中心Ⅲ期临床试验正在推进，有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。

贝达的产品管线

里程碑事件

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2016年11月

贝达药业在深圳证券交易所挂牌上市，股票代码：300558.SZ。

2011年6月

公司自主研发了中国第一个小分子靶向抗癌药——盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳®）获批上市。

2020年11月

公司和控股子公司Xcovery共同开发的全新的、拥有完全自主知识产权的创新药——盐酸恩沙替尼胶囊（商品名：贝美纳®）正式获批上市，成为中国第一个用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌的国产1类新药，填补了同类药物国产空白。

2021年11月

公司与北京天广实生物技术股份有限公司合作开发的贝伐珠单抗注射液（商品名：贝安汀®）正式获批上市，获批适应症为转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。

2023年5月

2023年5月，NMPA批准甲磺酸贝福替尼胶囊上市，用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

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重点药物介绍

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1、埃克替尼

埃克替尼是第一代EGFR抑制剂，在“创新药”概念尚不普及的2011年，凭借第一代EGFR抑制剂埃克替尼打破进口药垄断，让患者得以摆脱“伤身体”的传统化疗手段。2017年，埃克替尼正式纳入国家医保目录，更是为日后这款产品的放量打下基础。而如今EGFR抑制剂已经迭代至第三代，甚至第四代产品也有可能在不久的将来上市；之所以EGFR抑制剂不断发生迭代，是因为这种药很容易出现耐药性，而后续产品则有效的解决了之前产品的耐药性问题。

2、恩沙替尼

恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，与埃克替尼一样是首款国产化的ALK抑制剂新药，被批准用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。EGFR靶点与ALK靶点类似，同为NSCLC的重要靶点，然而两者的患者数量却差异巨大。EGFR阳性患者比例超过50%，而ALK阳性患者的比例却不足10%左右；尽管ALK靶点患者数量较少，但由于患者大多比较年轻，且体力状态好，因此ALK靶点具有很高的医学价值，一度被成为“钻石靶点”。

ALK阳性患者约占NSCLC患者的5-7%。根据弗若斯特沙利文的数据，2020年ALK阳性NSCLC在中国和全球的发病人数分别约为4.71万例及11.25万例。目前，ALK抑制剂同样已经出了三代，市场中占据主导地位的是罗氏药业的第二代ALK抑制剂阿莱替尼，其2022年营收高达15.13亿瑞士法郎（约17亿美元）；而辉瑞的第三代抑制剂洛拉替尼则是最主要的挑战者，其2022年营收约为3.43亿美元。

3、伏罗尼布片（CM082）

伏罗尼布是一种高效的VEGFR/ PDGFR酪氨酸激酶抑制剂，贝达药业全资子公司卡南吉医药拥有伏罗尼布全部适应症的中国权益，控股子公司Equinox拥有伏罗尼布眼科适应症的海外权益，通过控股子公司Xcovery拥有伏罗尼布肿瘤适应症的海外权益。

肿瘤领域：伏罗尼布针对VEGFR、PDGFR、c-Kit、Flt-3、CSF1R等多靶点具有抗血管生成的显著疗效，并且能够满足靶点的特殊 PK/PD 要求，达到保留活性，降低毒性的目的，用于多种癌症的治疗。

在一项伏罗尼布联合依维莫司治疗肾癌患者疗效和安全性 II/III 期临床研究中，结果显示：伏罗尼布联合依维莫司组（以下简称“联合组”）主要研究指标PFS为10.0个月，显著优于对照组依维莫司（6.4个月），优效性假设成立，达到了预设的研究终点。联合组的次要疗效终点ORR（24.8%vs8.3%）和DCR（84.2%vs74.4%，）也显著优于依维莫司单药。

眼科领域：在一项研究口服伏罗尼布治疗湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的安全性的Ⅰ期研究中，主要终点是评估4个剂量组的受试者口服伏罗尼布的安全性和耐受性；次要终点包括药代动力学（PK）和初步疗效。

结果显示：治疗12个月（第360±3天）后，相比于基线，受试者的视力增加7.7±10.00个字符。经伏罗尼布治疗后，CNV面积和中央视网膜厚度也有所减小。药动学数据显示，单次给药后，伏罗尼布在25mg-75mg剂量范围内暴露和剂量不成线性，在25mg-50mg剂量范围内暴露和剂量成线性。多次给药后，在50mg-75mg剂量范围内表明暴露量与剂量不成线性。

4、BPI-16350

BPI-16350针对的靶点为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），拟单药或与激素疗法联合，主要用于治疗HR阳性/HER2阴性的晚期或转移乳腺癌患者，还可能用于Rb+的其他癌症的一、二线或联合治疗。

临床前数据显示，BPI-16350胶囊在动物体内外生物学活性一致，能有效抑制多种实体瘤肿瘤细胞增殖，单药或联合用药在多个实体瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用，同时理化及药代动力学性质优秀。

近日，BPI-16350的Ⅲ期临床研究已完成最后一例受试者入组。

5、贝福替尼

贝福替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），能够选择性地抑制EGFR T790M突变。2018年12月，贝达与益方生物达成合作，获得贝福替尼在中国大陆、香港和台湾地区的权益，并可独家在合作区域内进行该产品的开发及商业化。2023年5月，NMPA批准甲磺酸贝福替尼胶囊上市，用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。该产品是贝达药业第5款获批上市的创新药。

II期IBIO-102临床研究结果已于2022年7月10日发表在国际著名肿瘤学期刊《胸部肿瘤学杂志》上，影响因子20.121。在一项单臂、多中心II期临床试验中，评估贝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中疗效和安全性。

结果显示：在ITT人群中，贝福替尼组经IRC评估的ORR为67.6%，DCR为94.8%，中位PFS为16.6个月，中位DOR为18.0个月。研究者评估的中位PFS为12.5个月。34例基线存在颅内靶病灶患者IRC评估的iORR为55.9%，颅内中位PFS目前尚未达到。安全性方面，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，大多数不良反应为1级或2级，最常见的治疗相关不良事件是血小板减少、贫血、白细胞计数降低、头痛和皮疹等。

2023年5月，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授领衔开展的贝福替尼一线临床研究在《柳叶刀·呼吸医学》发布，影响因子高达102.642。在一项多中心、开放、随机、平行对照的Ⅲ期临床研究，对比了贝福替尼和埃克替尼在既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示：

截止2022年7月30日，贝福替尼组和埃克替尼组的中位随访时间分别为20.7个月和19.4个月。IRC评估的中位PFS分别为22.1个月（17.9-NE）和13.8个月（12.4-15.2）（HR 0.49; 95%CI 0.36-0.68; P＜0.0001）。与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。

IRC评估的亚组分析显示，在基线无脑转移的患者中，相比较埃克替尼治疗组，贝福替尼可降低51%的疾病进展或死亡风险（HR 0.49，95%CI 0.34-0.71；P=0.0001）。在基线脑转移患者中，贝福替尼相比较埃克替尼仍可降低52%的疾病进展或死亡风险（HR 0.48；95%CI 0.28-0.84；P=0.0086）。

在安全性上，贝福替尼治疗相关的不良事件(TRAEs)主要为1~2 级，血小板减少是最常见的TRAE。试验过程中未观察到新的安全性信号。

参考资料

1、公司官网

2、动脉网、医药投资部落、医悦汇、医药魔方

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