阿尔茨海默症不是一种简单的线性疾病，由单一分子异常驱动，而是随着时间推移不断演变的系统性神经退行性过程。淀粉样蛋白异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症失衡、突触功能障碍以及脑内稳态破坏，这些因素相互交织，形成了一个高度复杂的病理网络，彼此放大影响。过去二十多年的研发经历已经多次证明，如果只针对单一通路或单一终末病理标志进行干预，往往很难在临床上获得稳定、可重复的疗效。就是在这样的背景下，那些能在疾病早期从更上游层面调控致病蛋白生成的治疗策略，又重新引起了学术界和产业界的关注。小核酸药物，特别是siRNA，通过直接干预mRNA水平来抑制蛋白翻译，为从“源头”干预神经退行性疾病提供了一条不同于抗体和小分子药物的技术路径。Alnylam Pharmaceuticals是这一技术路线中最具代表性的企业。作为RNAi药物产业化的开创者，Alnylam已在罕见病和心血管代谢领域实现多款产品上市，并在递送化学、稳定性修饰以及药效持久性控制方面积累了系统性技术优势。近年来，随着中枢神经系统递送技术逐步成熟，Alnylam开始将RNAi平台延伸至神经退行性疾病领域，其中阿尔茨海默症无疑是其战略意义最为突出的探索方向之一。
一、小核酸药物相对于传统 AD 药物的机制差异
1、RNAi作用机理
传统的的小分子药物和单克隆抗体，主要是在蛋白质层面发挥作用，通常通过直接结合致病蛋白来抑制其功能、阻断信号传导或中和其活性，从而缓解疾病症状。这种机制的根本局限在于，它们只能针对已经合成的蛋白起效，却无法阻止新的致病蛋白继续产生。如果将致病蛋白比作不断生长的毒草，传统药物更像是地上部分或中和毒性，而并未真正触及根源，因此往往需要长期、反复给药，且疗效难以持续。相比之下，小核酸药物（如siRNA）在作用机制上有着明显的不同：它不直接针对蛋白，而是利用细胞内天然的 RNA 干扰机制，精准靶向mRNA——也就是蛋白质合成的“模板”。siRNA进入细胞后，会加载到RNA诱导沉默复合体（RISC）中，通过酶促降解破坏mRNA，从而在蛋白生成前就实现阻断。
- 干预位置更为上游，理论上能实现对致病蛋白的高比例敲低。
- 药效持久性强，由于RISC复合体具有催化特性且结合Alnylam的化学修饰技术，可实现数月甚至一年的持续靶点抑制。
对于病程漫长、需要长期干预的阿尔茨海默病而言，这种低频、长期且稳定的干预模式在理论上具有显著吸引力。
2、Alnylam 的技术护城河：递送与化学修饰
RNAi药物产业化的最大障碍不是作用机制，而是递送。基于此Alnylam设计两类平台来突破该限制：
- LNP（脂质纳米颗粒）：用于早期药物如Onpattro，主要靶向肝脏。
- GalNAc 偶联技术：通过将siRNA连接到N-乙酰半乳糖胺上，利用肝细胞表面的ASGPR受体实现高效入肝。
不过，中枢神经系统并不表达 GalNAc 相关受体，血脑屏障（BBB）进一步限制了大分子药物的进入。因此，AD 项目的关键并不在于RNAi是否有效，而在于siRNA能否在人体大脑中实现可控、广泛且长期的分布。
二、中枢神经系统递送
中枢神经系统被血脑屏障高度保护，该屏障阻挡了大约98%的小分子药物以及几乎所有大分子药物进入脑组织。对于带负电荷、亲水性极强的siRNA分子而来说，跨越BBB几乎是不可能完成的任务。为了解决这个问题，Alnylam开发了C16偶联技术，即在siRNA分子特定位点连接一条含有16个碳原子的脂质侧链。这个修饰不是简单地提升疏水性，而是通过精细调控分子的理化性质，来增强它与神经元和胶质细胞膜之间的相互作用，从而提高细胞内吞效率。临床前研究显示，经鞘内注射后，C16-siRNA可以随脑脊液循环，广泛分布到脊髓、脑干以及大脑皮层的深层结构，有效改善了传统 ASO 药物在脑深部组织分布不均的问题。目前，Alnylam 针对阿尔茨海默病的siRNA递送，有着清晰的阶段性布局：第一阶段以鞘内注射为核心路径。以ALN-APP为代表，通过腰椎穿刺将药物直接注入蛛网膜下腔，使其进入脑脊液循环，从而绕过BBB实现有效递送。该方式在药效层面已被验证，但侵入性操作和医疗资源需求，会对患者依从性造成实际挑战，尤其是在可能需要长期预防性给药的情况下。第二阶段则聚焦于非侵入性给药路径的探索。Alnylam正在推进基于转铁蛋白受体（TfR）的跨BBB递送策略，通过将siRNA与能结合脑毛细血管内皮细胞TfR的抗体片段偶联，在受体介导的转胞吞作用下主动穿越BBB并释放到脑实质。一旦这个策略在人体中得到验证，将从根本上改变CNS RNAi药物的临床应用模式。
三、案例浅析——Mivelsiran(ALN-APP)的分子设计与递送
Mivelsiran是一款经过系统化学优化的siRNA药物，其核心是靶向APP（淀粉样前体蛋白）基因mRNA的双链siRNA序列。为了解决裸RNA在体内容易被降解的问题，Alnylam采用ESC+化学修饰策略，在核糖骨架上引入2'-O-甲基化和 2'-氟化修饰，从而显著提升分子对核酸外切酶和内切酶的耐受性，并延长其体内半衰期。更关键的是，其3'端偶联的 C16 亲脂性配体，不仅改变了siRNA的理化属性，还直接参与递送过程。这个修饰通过增强分子与细胞膜的相互作用，为在中枢神经系统内实现有效暴露奠定了基础。在给药路径上，Mivelsiran通过鞘内注射直接进入脑脊液循环，但从脑脊液向脑实质转运仍然是关键限制步骤。这时，C16偶联的作用就体现出来了：它赋予分子适度的亲脂性，让它能在脑组织中有效锚定于神经元和胶质细胞的脂质双分子层表面，避免因脑脊液循环而快速清除。随后，药物通过吸附介导或受体介导的内吞途径进入细胞内。现有的临床前与临床药代动力学数据表明，这个机制能让药物在海马体、大脑皮层等关键脑区实现较为均匀且持续的分布，突破了大分子药物难以进入深层脑组织的传统限制。与那些以清除已形成Aβ斑块为目标的抗体药物不同，Mivelsiran 的干预逻辑在于源头阻断。药物进入细胞质后加载到RISC复合体，特异性降解APP mRNA，从而抑制APP蛋白翻译，并同步降低Aβ40、Aβ42等下游致病性淀粉样蛋白的生成。I期临床试验（NCT05231785）数据显示，单次75mg鞘内给药后，患者脑脊液中sAPPα水平在约2个月达到峰值抑制（平均下降近70%）并维持显著降低，Aβ42水平早期下降约50%，且得益于ESC+化学修饰的代谢稳定性和组织滞留特性，sAPPα和sAPPβ的抑制效应可持续6个月以上，在部分剂量组中接近10个月。这证实了C16偶联siRNA在人体中枢神经系统中达到了长效、强效的靶向基因沉默。
四、小核酸治疗阿尔茨海默症的优劣势浅析
将小核酸技术（如siRNA）应用到阿尔茨海默病（AD）治疗上，到底能不能对传统疗法形成“降维打击”，还是因为固有局限而难以取得突破性进展？我们可以用SWOT框架进行浅析。
五、现有临床药物
六、阿尔茨海默病潜在治疗策略浅析
阿尔茨海默病是一种复杂的多因素疾病，过去数十年针对单一靶点（如β-淀粉样蛋白，Aβ）的药物开发屡屡失败；要实现彻底治愈而非仅延缓进展，需要采用分阶段、多靶点、多模态的联合治疗策略。基于Alnylam公司的siRNA技术特点与当前病理研究证据，对AD不同病程阶段的潜在干预方案进行浅析如下：
- 在早期（前驱期或无症状期），通过基因筛查（如血液检测）识别携带APOE4等高风险因素的个体，在病理改变（如Aβ沉积）尚未显著进展时，每年注射一次长效siRNA药物（如ALN-APP），其机制为siRNA靶向并降解APP基因的mRNA，从而将APP蛋白表达量降低约50%，使脑内Aβ浓度维持在低于临界聚集水平，避免斑块形成，该策略安全性较高且临床可行性强；
- 在中期（轻度认知障碍期），采用序贯治疗方法，首先使用单克隆抗体药物（如Lecanemab）进行6-12个月的密集治疗，通过抗体结合并促进免疫系统清除脑内已积累的Aβ斑块，随后在PET扫描确认斑块负荷降至阴性水平后，转为长期使用ALN-APP维持，其机制为抗体负责降解现有Aβ聚合物，而siRNA持续抑制新Aβ的产生，从而实现病理逆转并降低长期抗体使用相关的副作用（如脑水肿风险）和经济成本；
- 在晚期（痴呆期），可以实施多靶点干预，包括引入针对Tau蛋白的siRNA药物（如BIIB080或Alnylam的ALN-5288）以降解Tau mRNA并阻断Tau蛋白在脑区的异常聚合和扩散，同时结合针对小胶质细胞的抗炎药物（如TREM2激动剂）以抑制神经炎症激活，并通过siRNA或其他方法上调神经营养因子（如BDNF）的表达以促进神经保护，该阶段策略最具挑战性，但多模态组合是潜在有效途径。
七、结语
总体来说，以Alnylam为代表的小核酸研发实践，为阿尔茨海默症这一长期被认为“不可药物化”的中枢神经系统疾病，提供了一条不同于传统小分子与抗体药物的技术路径。RNA干扰并非试图直接清除既有病理沉积，而是在更早的分子层级，对致病蛋白的生成过程进行长期、稳定的源头调控。这种思路决定了小核酸药物在阿尔茨海默症中的角色定位：更可能作为疾病早期干预与长期维持治疗的重要组成，而非单独承担晚期治疗的全部责任。Alnylam在中枢递送、化学修饰以及药效持久性方面的探索，已经跨越了 siRNA难以在人脑中实现有效分布与长期敲低的关键门槛。与此同时，侵入性给药方式、长期抑制生理蛋白的安全性边界，以及对既有病理负荷影响有限等现实约束，也清晰勾勒出该技术路线的适用边界。因此，更为可能的是：小核酸药物并非阿尔茨海默症的“终极答案”，而是未来多靶点、多机制联合治疗体系中不可或缺的重要组成部分。
八、参考文献
- Alnylam Pharmaceuticals. (n.d.). siRNA Delivery Platforms: C16 Conjugates.
- Alnylam Pharmaceuticals. (2023). Press Release: Delivery to Eye and Lung and CNS.
- Jadhav, V., & Maier, M. (2024). Emerging Tolerability Profiles of C16-siRNA Conjugates for CNS Delivery. Preprints.
- Alnylam Pharmaceuticals. (2023). Mivelsiran (ALN-APP) Fact Sheet.
- Mummery, C., et al. (2023). Tau-targeting Antisense Oligonucleotide BIIB080 in Patients with Mild Alzheimer's Disease: Phase 1b Results. JAMA Neurology.
- Alnylam Pharmaceuticals. (2023). Interim Phase 1 Results for ALN-APP presented at CTAD.
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