珍藏：23年必看的十大高分热点综述

2023/12/26 12:57:14
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一、肿瘤免疫机制

Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells

2023年3月13日、sci、10465、Nat Rev Cancer

在实体瘤中，免疫细胞的空间分布、组成和活化状态方面变化很大，这影响了肿瘤的进展和对免疫治疗的应答。阐明肿瘤微环境（Tumor microenvironment ，TME）中免疫细胞的多样性和功能机制，将为开发更适合癌症患者的免疫治疗铺平道路。在这篇综述中，小编结合相关文献讨论了癌细胞的内在特征（包括（epi）遗传畸变，信号通路失调和代谢改变）如何在肿瘤免疫景观中发挥关键作用，并影响免疫治疗的效果。（收藏|肿瘤免疫机制的研究思路）

本月NATURE REVIEWS CANCER（IF：69.800）发表了一篇关于癌症相关成纤维细胞(CAFs)的综述，关于CAF是免疫抑制细胞的理论在过去十年中一直盛行。近些年的单细胞研究表征了各种细胞状态，强调了免疫刺激CAFs的存在。作者在“外周适应性免疫间质”框架下统一了肿瘤的滤泡性和非滤泡性、非内皮性间质，并将CAFs亚群定位为适应性免疫系统的直接阳性调节因子。并提出了利用免疫刺激CAF治疗癌症的未来趋势。（Nature高分综述：CAFs in cancer）

基于单克隆抗体的ICB免疫疗法是T细胞介导的免疫疗法的一大临床突破。ICB的作用原理主要是通过重新激活耗竭的CD8+T细胞，使这些肿瘤特异性T细胞攻击肿瘤细胞。而肿瘤特异性T细胞是通过特异性TCR识别肿瘤细胞表面的MHC-I抗原肽复合物，从而对肿瘤细胞进行杀伤。这里的一个重要的点是，MHC-I递呈抗原，抗原递呈以及MHC的表达通常都可以在IFN调控下上调，但是也有一些对IFN不反应的肿瘤细胞，因此ICB的疗效在这类肿瘤中受限。因此除了CD8+T细胞对肿瘤细胞的直接的特异性的杀伤作用以外，也存在其他细胞对肿瘤细胞的清除机制。(Nature重磅：地铁判官CD4+T，无需依赖TCR)

泛素化是一个多步骤的过程，包括泛素被E1酶激活，泛素与E2酶结合，泛素通过E3酶连接到底物蛋白。首先，E1利用ATP提供的能量在泛素C端赖氨酸(Lys)残基上的羧基基团与自身的半胱氨酸(Cys)残基上的巯基基团间形成高能硫酯键，从而活化泛素分子。然后，激活的泛素通过硫酯键再被接合到E2的Cys残基上。最终，激活的泛素或者通过E2直接连到蛋白底物上，或是在E3作用下通过泛素的羧基末端与靶蛋白Lys残基的e-氨基之间形成氨基异肽键而将泛素转移到靶蛋白上。如果靶蛋白结合单个泛素分子，则称为单泛素化；如果靶蛋白的多个Lys残基同时被单个泛素分子标记称为多泛素化；而靶蛋白的单个Lys残基被多个泛素分子标记则称为多聚泛素化。泛素化可以导致底物的蛋白酶体降解或底物的招募到多蛋白复合物，这取决于多聚泛素链连接的拓扑结构。（透过高分文章发现的下一个热点 — 泛素化）

T细胞作为守护免疫系统的勇猛大将，常年与细菌病毒等病原体或与肿瘤细胞战斗。当病原体入侵人体内或肿瘤细胞被发现，初始T细胞被激活，它们以指数方式增殖向效应T细胞和记忆T细胞分化，快速消灭外来病原体/肿瘤。肿瘤浸润T细胞是打入肿瘤内部的重要免疫战士，通过识别肿瘤细胞上表达的特定抗原，释放细胞因子或激活其他免疫细胞来抑制和杀伤肿瘤细胞。然而伴随着肿瘤发展，经历不断的抗原刺激和免疫抑制信号的干扰，一些T细胞也会进入疲软期，分化为功能丧失的状态，称为T细胞耗竭（TEX）。（焦虑的不止你一个，Nature Medicine权威认证连T细胞都应激了！）

在19世纪和20世纪早期，传染病是导致死亡的主要原因，随后发现细菌和病毒是这些疾病的病原体时，通过适当的检疫和卫生措施加以预防以及疫苗的开发，大大降低了发病率和死亡率。近几十年，癌症已经成为人类健康的主要杀手，在0-19岁人群中，实体瘤、先天性心脏病、白血病淋巴瘤等是高死亡率癌种，在20-80岁人群中心脑血管疾病、痴呆、实体瘤等是死亡率较高癌种（图1）。现代医学的不断发展和实践被应用于癌症领域，能够杀死快速分裂的细胞的化学物质的发现开启了癌症化疗时代，而对癌基因和癌症与免疫系统之间的相互作用的了解分别产生了有效的分子靶向治疗和免疫治疗。（Nature Reviews Cancer：癌症的起源）

中性粒细胞是人体最丰富的粒细胞类型，占人体所有白细胞的40%至70%，具备强大的吞噬能力，是宿主抵抗入侵病原体的第一道防线，是实打实的好细胞、战斗士。中性粒细胞不仅是急性炎症的标志，而且也是协调适应性免疫反应和慢性炎症的激活、定向和调节的重要组成部分。通过表达广泛的细胞因子、免疫抑制和刺激分子，中性粒细胞与淋巴细胞和巨噬细胞进行复杂的双向相互作用。（Nature重大发现|肿瘤相关中性粒细胞才是关键！）

为了剖析T细胞淋巴瘤的发病机制，作者之前设计了一种基于他莫昔芬诱导的T-NHL癌基因ITK-SYK的不可逆表达的人T-NHL的遗传可控小鼠模型，该模型强制执行强致癌TCR信号传导，以及在体内成熟的CD4+T细胞中增强了强大的致癌TCR信号和增强的绿色荧光蛋白（eGFP）报告基因（图1A-B）。虽然白细胞介素（IL）-2诱导性T细胞激酶（ITK）-脾相关酪氨酸激酶（SYK）（与eGFP）在其他未受干扰的原代T细胞中急性表达可以引发淋巴细胞增殖数天，但它无法诱发明显的恶性肿瘤，这需要获得额外的遗传命中。然而，肿瘤抑制基因Pdcd1的丢失足以使淋巴瘤T细胞在对宿主致命的单个癌基因表达时立即进行无限制的克隆扩增。这些细胞可以将恶性疾病传播给次要受体。作者利用这种遗传可处理的小鼠模型用于人类T-NHL，以研究T细胞转化的早期事件。（终于有篇文章把PD-1影响肿瘤T细胞代谢的机制说明白了）

“冷”肿瘤对免疫检查点抑制剂反应不佳是行业共识，这里的“冷”指的是肿瘤微环境中富集免疫抑制细胞，如Treg、MDSC、M1等。其它一些肿瘤免疫分型，如免疫炎症、免疫沙漠、免疫排斥，同样是根据肿瘤微环境中不同类别免疫细胞相对占比来定义。肿瘤微环境中不仅仅关注免疫细胞富集程度，其它组成成分和功能差异对癌症发生发展也有着重大影响。本文全面且深入的阐述了肿瘤微环境基本构成和功能调节因素，以及随着癌症发展肿瘤微环境的演变过程。（年度最佳综述：万字综述肿瘤微环境随着癌症进展的动态演变过程）

十、组织驻留免疫细胞

Single-cell analyses implicate ascites in remodeling the ecosystems of primary and metastatic tumors in ovarian cancer

2023年7月28日、MNR、13213、Nature cancer

卵巢癌(OC)由不同组织学亚型和微环境特征的恶性肿瘤组成，通常伴随转移和腹水，具有较高异质性，是最致命的妇科恶性肿瘤。在所有OC类型中，高级别浆液性OC(HGSOC)是最常见的组织学亚型，占OC患者的70%以上。一旦确诊，超过75%的HGSOC患者表现为一种伴有广泛转移和腹水的晚期疾病。此外，免疫检查点抑制剂等免疫治疗在临床试验中仅显示出10%的应答率，由于肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的比例和质量不同，OC亚型往往对免疫治疗表现出不同的反应。因此，本文中作者通过scRNA-seq描绘了卵巢癌患者的5个肿瘤相关部位的细胞景观，包括上皮性卵巢癌患者的原发灶、网膜转移灶、腹水、外周血以及盆腔淋巴结。基于T细胞受体(TCR)的谱系追踪和轨迹推断，揭示了T细胞从腹水到肿瘤组织的潜在动态特征。作者还揭示了腹水和肿瘤组织中巨噬细胞的功能表型和发育异质性，该发现对于卵巢癌患者恶性腹水的免疫治疗具有重要意义。（张泽民老师最新文章详解：单细胞多部位探究组织驻留记忆T细胞）

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