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目前市场上已有TCE疗法获批，包括安进的Blincyto（贝林妥欧单抗）用于治疗血液系统恶性肿瘤。2024年5月16日，安进的另一款TCE疗法IMDELLTRA（tarlatamab-dlle）获得FDA批准，用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。此次批准标志着TCE疗法首次在小细胞肺癌这一实体瘤领域实现了突破。

不过，现有的TCE疗法存在公认的局限性，包括T细胞全身激活导致的细胞因子释放综合征（CRS），以及对健康组织的毒性，因此TCE疗法的获批常伴有黑框警告。另外，传统的TCE疗法半衰期短，需要持续输注给药，也给患者带来治疗负担。

一些公司正在尝试释放TCE疗法潜力的同时提高药物安全性，Janux Therapeutics就是具有代表性的一家。

药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Janux Therapeutics成立于2017年，是一家临床阶段的创新生物制药公司，开发针对癌症的肿瘤激活免疫疗法，通过肿瘤特异性免疫反应，在不破坏患者健康组织的情况下攻击和杀死肿瘤。Janux的目标是为癌症患者提供安全有效的药物，指导和引导患者的免疫系统根除肿瘤，同时最大限度地减少安全问题。

为了克服传统的TCE疗法的毒性和疗效限制，Janux开发了专有的技术平台称为：肿瘤激活的T细胞衔接器（TRACTr，TumorActivatedT-Cell Engager），以及肿瘤激活的免疫调节剂（TRACIr，Tumor Activated Immunomodulator）。

TRACTr平台产生具有肿瘤抗原结合域和CD3 T细胞结合域的T细胞衔接器（TCEs），而TRACIr平台产生具有肿瘤抗原结合域和共刺激CD28结合域的双特异性分子。该公司开发的TRACTr和TRACIr分子由一个抗原结合域、一个T细胞结合域、结构域优化的掩蔽肽（peptide mask）、一个白蛋白结合域和可切割的肽连接物组成。

在这些分子中，CD3和CD28结合域由一个结构域优化的掩蔽肽保护，该掩蔽肽通过肿瘤特异性可切割肽接头与CD3或CD28结合域共价结合，能够抑制T细胞与CD3或CD28结合域结合，直到肿瘤环境中的肿瘤特异性蛋白酶将其去除。同时，为了延长TRACTr和TRACIr分子的半衰期，该公司通过一个肿瘤可切割肽接头，将白蛋白结合结构域附着到其中一个结构域掩蔽肽上。最终，当遇到肿瘤时，所有的这些掩蔽肽和白蛋白结合结构域都将被去除，从而发挥肿瘤杀伤作用。

Janux开发的TRACTr和TRACIr平台具有以下优势：

• 潜在降低细胞因子释放综合征（CRS）风险和健康组织毒性，掩蔽肽的设计可实现肿瘤选择性激活，保护健康组织；

• 潜在延长半衰期，具有白蛋白结合域，提高血浆稳定性；

• 对低水平表达靶点具有潜在更强的活性，在临床前研究中，不需要高水平的肿瘤靶点表达就可激活T细胞来杀死癌细胞；

• 平台的模块化特性有利于针对各种靶点推进新的TRACTr和TRACIr候选产品；

• TRACTr和TRACIr分子的开发、制造和控制过程与单克隆抗体非常相似，并有望实现相对较低的商品成本。

Janux管线中进度领先的候选产品主要是靶向PSMA（前列腺癌特异性膜抗原）和EGFR（表皮生长因子受体），产品适应症集中于传统TCE疗法难以攻克的实体瘤领域，PSMA和EGFR是经过临床验证的实体瘤高度相关靶点，包括转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、结直肠癌（CRC）、肾细胞癌（RCC）、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）和非小细胞肺癌（NSCLC）。

Janux最为领先的候选产品JANX007是一款靶向PSMA的TRACTr分子，旨在通过提供比传统TCE疗法更高浓度的活性药物，在mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者中产生强大的抗肿瘤活性，同时减少不良反应，目前正在进行1期临床试验，该研究在2022年下半年启动。

Janux的第二个候选产品JANX008是一款靶向EGFR的TRACTr分子，目前正在进行1期临床试验，用于治疗多种实体癌症，包括结肠直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和肾细胞癌，该试验于2023年4月完成首例患者给药。

2024年2月26日，Janux Therapeutics宣布在正在进行的剂量递增试验中，针对mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）的JANX007和针对实体瘤的JANX008取得积极的安全性和有效性数据。消息公布次日，Janux股价暴涨229.47%，随后公司宣布公开发行普通股，以推进其内部产品管线的临床开发，并用于一般企业用途。

此次更新披露了JANX007治疗mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）的1a期临床的中期数据。截至2024年2月12日，23名受试者在1a期临床试验的剂量递增部分接受了JANX007治疗，这些患者此前平均接受过4线及以上的治疗。研究观察到在较高剂量下，PSA（前列腺特异性抗原）水平下降和RECIST缓解不断加深，同时保持了良好的安全性。

在起始剂量≥0.1 mg时，18名受试者中有14名（78%）实现了PSA₃₀下降，18名受试者中有10名（56%）实现了PSA₅₀下降。在起始剂量≥0.2 mg时，6名受试者中全部6名（100%）实现了PSA₃₀下降，6名受试者中有5名（83%）实现了PSA₅₀下降。JANX007≥0.2 mg的初始爬坡剂量推动了更深入、更持久的PSA反应，包括1名受试者实现了PSA₉₀下降。

安全性方面，研究观察到细胞因子释放综合征（CRS）是暂时且轻微的，仅表现为低级别1或2级事件，并迅速通过治疗得到了控制。这些CRS事件主要在第一个治疗周期内报告，后续治疗周期中没有发生。同样，大多数与CRS无关的治疗相关不良事件（TRAE）的严重程度较低（主要是1级或2级），并且主要发生在初始周期。JANX007的给药剂量最高可达3mg，大大超过了横向对比的TCE疗法的预期最大耐受剂量，而TRACTr分子的最大耐受剂量尚未确定。

基于这一安全性结果，Janux将继续对JANX007进行剂量优化，以进一步加深PSA反应，同时保持良好的安全性，公司预计将在2024年下半年提供JANX007有关扩展剂量的最新信息。

此次更新还公布了JANX008治疗实体瘤的中期临床数据。JANX008正在进行1a期临床试验，研究对象是已知高水平表达EGFR靶点的晚期或转移性实体瘤受试者，包括结直肠癌（CRC）、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌（RCC）。截至2024年2月12日，已经招募了11名晚期实体瘤受试者，涉及所有四种肿瘤类型，这些患者此前平均接受过4线及以上的治疗，且大多数抗PD-(L)1治疗失败。研究观察到积极的临床活性迹象，同时保持了良好的安全性。

在1名每周一次接受0.15mg JANX008治疗的NSCLC受试者中，观察到RECIST标准确认的部分缓解（PR），目标肺部病变减少100%并消除肝转移，没有CRS（细胞因子释放综合征）或TRAE（治疗相关不良事件）。该受试者仍在接受治疗，且在第18周影像学扫描期间其PR一直保持。1名患有RCC的受试者的RCC大肿块大小减少了12%，仅观察到1级的CRS，具有显著的临床益处。

JANX008的早期安全性特征符合TRACTr设计原则，即肿瘤特异性激活的同时避免了具有广泛表达靶点的健康组织毒性。在11名受试者中，给药剂量最高可达1.25毫克，明显高于横向对比的TCE疗法的预计最大耐受剂量，仅在2名受试者中观察到1级CRS，未观察到2级或更高级别的CRS。大多数非CRS治疗相关不良事件也是较低的1级或2级，主要发生在第一个给药周期。未观察到与治疗相关的严重不良事件或剂量限制性毒性。

基于这一安全性特征，Janux将继续进行JANX008试验的剂量递增和优化部分，预计将在2025年提供数据更新。公司估计该候选药物兼顾疗效与安全性的特征，能够使其有机会进入多个实体瘤大适应症市场。

另据Janux披露，公司内部还在生成一些另外的TRACTr和TRACIr项目以供未来潜在的开发，其中一些正处于候选分子开发阶段。

2020年12月，Janux与默沙东达成了一项研究合作和独家许可协议，以发现、开发和商业化用于治疗癌症的创新型下一代TCE（T细胞衔接器）免疫疗法。

此次合作的目标是利用Janux专有的肿瘤激活型T细胞衔接器（TRACTr）技术，针对默沙东公司选择的两个癌症靶点，设计出新型T细胞衔接器候选药物（TRACTr）。根据协议条款，默沙东公司将获得此次合作开发的产品和知识产权的全球独家许可。作为交换，Janux将有资格针对每个靶点赚取高达5.005亿美元的预付款和里程碑付款，以及围绕合作衍生的任何产品的销售额收取特许权使用费。默沙东将为此次合作的研究与开发工作提供资金。

据披露，默沙东已选定此次合作的两个靶点，与Janux内部开发管线中的靶点不同。（另外，默沙东于2024年1月宣布以约6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics，后者同样是在开发创新的TCE疗法。）

与默沙东官宣合作之后，药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Janux在2021年先后完成了5600万美元A轮融资和1.25亿美元的B轮融资，紧接着在2021年6月完成了2.229亿美元的IPO（NASDAQ:JANX），并在2022年下半年开启首个临床试验。

Janux部分融资历程

Janux计划在未来有选择性地考虑其他战略合作机会。

2024年3月，Janux完成增发，获得3.202亿美元的净收益，截至2024年3月31日，该公司拥有现金和现金等价物以及短期投资共6.518亿美元。

2023全年，Janux通过合作收入808.3万美元，研发费用为5492.2万美元，一般及行政费用为2614万美元，净亏损5829.3万美元。

2024年Q1，Janux合作收入125.2万美元，研发费用为1407万美元，一般及行政费用为734.3万美元，净亏损1476万美元。

另据彭博社今年4月报道，有知情人士称，Janux Therapeutics在收到大型制药公司的收购兴趣后，正在探索包括潜在出售在内的选择。据称，该公司正在与一名财务顾问合作，评估包括出售在内的可能性。

截至本文成稿的5月22日，Janux Therapeutics市值为23.6亿美元。发文前为21.51亿美元市值，每股41.47美元。