新闻

   引言

近年来，HER2 ADC研发赛道火热，国内多家各大药企争相布局，荣昌生物的RC48一马当先，已获得NMPA的审批，十余家公司紧随其后申请新药临床试验。

HER-2 是一种跨膜生长因子受体，由人类的HER2/neu基因编码，与 HER1 (EGFR)、HER3 和 HER4 一起属于 HER 家族蛋白。EGF 相关的生长因子中的任何一个与 HER1、HER3 或 HER4 结合会诱导HER受体二聚化，随后激活酪氨酸激酶胞内结构域，从而触发许多不同的下游途径。[1]

HER2成为致癌基因主要与基因过表达有关，基因过表达会增加细胞表面HER2异源二聚体的数量。[2].HER2扩增和过表达已在许多人类肿瘤中报道，包括18-25%的人类乳腺癌，以及卵巢癌患者的亚群、胃癌、和唾液腺肿瘤。

自2013年恩美曲妥珠单抗上市以来，国内外针对HER2靶点研究 ADC药物的热情被极大点燃，国内研究并进入临床试验期的有十余种。

目前在国内已经上市的HER2 ADC药物

恩美曲妥珠单抗

DM1是第一个在实体瘤中被批准的ADC。通过高度稳定的硫醚接头（SMCC）将曲妥珠单抗（抗HER2 IgG1 mAb）与4个依坦辛（DM1）（一种微管极化的抑制剂）相连。

T-DM1药物结构，来源：Trastuzumab emtansine (T-DM1): a novel agent for targeting HER2+ breast cancer.

 I期临床试验确定了推荐剂量为3.6mg/kg，在II期临床中入选110位受试者，ORR为34.5%。中位PFS为6.9个月，中位缓解持续时间为7.2个月。如果纳入病情稳定至少6个月的患者，总体CBR为48.2%。

T-DM1在转移性乳腺癌（mBC）中的批准依赖于3期EMILIA试验的证据，该试验在基于曲妥珠单抗的一线治疗后研究了T-DM1与拉帕替尼加卡培他滨的比较，以及TH3RESA试验，比较了T-DM1与医生选择治疗（TPC）在更多预处理人群中的比较。两项研究都显示，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有显著改善，安全性良好。根据KATHERINE试验的结果，T-DM1也被批准用于新辅助治疗后残留侵袭性BC患者的新辅助治疗。

RC48-ADC

RC48-ADC通过可切割接头Cysteine-maleimide将微管蛋白抑制剂单甲基 auristatin E (MMAE) 与赫妥珠单抗（一种新型抗 HER2 mAB）偶联。

I期临床显示，RC48的最大耐受剂量为3mg/kg，推荐使用剂量（RP2D）为2.5mg/kg，总体的ORR和DCR分别为21.0% (12/57)和49.1% (28/57)。[3]

II期临床针对43名局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)her 2阳性患者，有9名患者的中值PFS为7.8个月。总体的ORR为51.2%，中位PFS和OS分别为6.9个月和13.9个月。[4]

安全性方面，3级及以上TRAE反应率为58%，最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为感觉减退(60.5%)、脱发(55.8%)和白细胞减少症(55.8%)。25名(58%)患者经历了3级TRAEs，包括感觉减退(23.3%)和中性粒细胞减少症(14.0%)。

 已经在国内申请上市的，目前正在审查期的是DX-8951f（Enhertu、T-DXd），第一三共公司

T-DXd的抗体部分是人源化IgG1单克隆抗体（mAb），参照了曲妥珠单抗相同的氨基酸序列；T-DXd的连接子是可切割的四肽接头，在血液中表现出良好的稳定性；偶联药物是第一三共创新合成的，具有专利技术的一种新型拓扑异构酶I抑制剂(DX-8951f)的衍生物(DXd)。

T-DXd每个抗体上能结合7-8个细胞毒性药物，DAR是T-DM1的2倍；其接头对肿瘤微环境中常见的组织蛋白酶（cathepsin）高度敏感；偶联药物的活性是常见化疗药物伊利替康的10倍。并且T-DXd可渗透到细胞膜中，并且可以扩散到相邻的细胞中产生“旁观者效应”，这对使其对正式的HER2阴性细胞也有效。（第一三共官网）

图源：第一三共官网

T-DXd的I期临床试验（NCT02564900）中，评估了晚期HER2表达乳腺和胃食管交界肿瘤患者T-DXd的安全性、耐受性和疗效。募集了24名受试者，每3周接受一次T-DXd，从0.8到8.0mg/kg。T-DXd显示出很好的抗肿瘤活性，疾病控制率（DCR）达91%，即使在低HER2表达的肿瘤中效果也不错，而T-DM1没有这种效果。

T-DXd I、II期临床试验结果

在II期DESTINY-Breast01试验中（NCT03248492），对HER2阳性转移性乳腺癌患者进行了T-DXd活性评估，这些患者曾接受过≥2种抗HER2药物治疗，包括TDM-1。试验结果显示， ORR为60.9%，DCR为97.3%。中位DOR为14.8个月，中位PFS持续时间为16.4个月。中位OS未达到，但6个月时估计OS为93.9%，12个月时为86.2%。48.4%-52.7%的患者发生了3级或更高级别的不良事件(AE)。

处于临床试验期的HER2 ADC药物

BAT8001  百奥泰生物制药股份有限公司

采用不可切割的硫醚键接头与毒素-连接子微管蛋白抑制剂Batansine（一种美登素衍生物）进行共价连接而成

在I期临床试验中，患者在21天的周期内静脉注射BAT8001，剂量分5组递增:1.2、2.4、3.6、4.8和6.0 mg/kg，此次试验29例HER2阳性乳腺癌患者入选，剂量限制性毒性为4级血小板减少症和3级转氨酶升高，最大耐受剂量为3.6mg/kg。48.3%的患者发生了3级或更高级别的不良事件(AE)，ORR为41.4%（12/29）

BAT8001 的III 期临床终点事件数未达到方案规定可以进行统计分析的要求，主要疗效指标无进展生存期（PFS）与阳性对照组拉帕替尼联合卡培他滨比较未达到预设的优效目标，因此百奥泰决定终止该项目的临床试验。[5]

HS630 浙江海正药业股份有限公司

HS630 是由重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1偶联而成。

根据《抗体 - 药物偶联药物（ADC）HS630 对大鼠中枢神经系统的安全性评价》 ，通过小鼠实验，将 40 只 SD 大鼠随机分为 4 组，分别单次尾静脉注射空白对照品，6 mg/kg、20 mg/kg及 40 mg/kg的HS630 ，注射4小时后20 mg/kg及 40 mg/kg均出现不同程度的降低动物唤醒唤起反应、手指接近反应、触摸头部反应，惊恐反应及出现震颤动物数明显多于空白对照组，随着给药时间的延长，上述症状逐渐恢复。说明HS630 一定剂量下可能会诱发神经毒性，但是可逐渐恢复。

A166 科伦药业

A166由一种微管蛋白抑制剂(单甲基auristatin F衍生物)组成，通过稳定的蛋白酶可切割缬氨酸瓜氨酸接头与曲妥珠单抗（transtuzumab）序列进行位点特异性缀合。

目前A166已完成I期临床试验，正在开展2期临床。A166在中国开展了局部晚期或转移性实体瘤患者中的单组、开放标记、剂量递增和剂量扩大I期研究(CTR20181301)。受试者接受剂量为0.1、0.3、0.6、1.2、2.4、3.6、4.8和6.0毫克/千克的A166静脉注射，每三周一次。所有剂量组均未观察到DLT。96.5% (55/57)的受试者记录了任何级别的治疗相关AE(trae)，其中31.6% (18/57)为3级或更高级别。

在有效剂量下，对36名患有可测量疾病的HER2阳性乳腺癌患者进行了疗效评估，4.8和6.0 mg/kg组的最佳客观缓解率（ORR）分别为59.1% (13/22)和71.4% (10/14)。未达到中位无进展生存期(PFS )。[6]

FS-1502（复星医药）

FS-1502是重组HER2人源化单克隆抗体与微管蛋白抑制剂单甲基奥瑞他汀F(MMAF)偶联而成的药物，是 tubulin 聚合的有效抑制剂。

目前此药物正在进行I期临床试验，涉及病症包括胃癌/胃食管结合部腺癌，RAS/BRAF 野生型HER2 阳性晚期结直肠癌，HER2阳性晚期实体瘤，非小细胞肺癌，HER2 阳性的晚期乳腺癌和/或晚期恶性实体瘤。

DP303c 石药集团

DP303c重组人源化抗HER2单抗与微管蛋白抑制剂一甲基澳瑞他汀（MMAE）偶联药物。

目前此药物正在进行I期临床试验，涉及病症不可切除的局部晚期、复发或转移性胃癌，HER2表达晚期卵巢癌，HER2 阳性晚期实体瘤，已经提报二期临床但还未开始招募受试者。

B003  上海交联药物研发有限公司

B003是上海交联药物研发有限公司研发的T-DM1药物，利用MCC将抗HER2人源化单克隆抗体和微管蛋白抑制剂DM1进行偶联。

在《抗HER2单抗-MCC-DM1的质量与结构表征研究》这篇文章中发现B003 与原研药 Kadcyla®在完整分子水平分子量具有高度一致性，药物的负荷曲线也与原研药 Kadcyla®高度相似。这表明B003很有可能在药效上也和恩美曲妥珠单抗的效果接近。目前正在进行HER2阳性的乳腺癌适应症的I期临床。

ARX788 浙江新码生物医药有限公司

ARX788是由高效微管蛋白抑制剂 AS269 连接的抗 HER2 抗体组成，采用独特的非天然氨基酸结合技术和不可切割的接头。

I期试验的第一个结果显示HER2阳性BC的抗肿瘤活性，导致FDA在2021年1月批准快速通道指定。在48名可评估的患者中，ORR为56%（1.3毫克/千克），在1.5毫克/千克时进一步增加到63%。一项分为两部分的1期剂量递增试验目前正在HER2阳性实体瘤患者中进行(NCT03255070)。

HER2 ADC类药物结构对比。绿色标识部分为已经上市的HER2 ADC药物，黄色标识部分为已经在国内申报临床的HER2 ADC药物 

   ADC类药物结构构成

HER2 ADC药物的研发离不开对结构以及药物与肿瘤细胞相互作用的深刻理解。

ADCs药物结构分为3个部分，特异性识别肿瘤靶点的抗体部分（Antibody），带有细胞毒性的药物（有效荷载/Cytotoxic drug）、将有效载荷与抗体连接的接头(Link)。

抗体

目前在用的 ADC 的抗体主要是人源化单克隆抗体，分为 IgG1，IgG2 和 IgG4。它们中的大多数基于 IgG1 同种型，比较容易制得并且还保留了更高的免疫原性功能，支持抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) 反应。

IgG2 和 IgG4免疫原性略低，但也有一些公司更喜欢使用这两种的同型种。一些ADC 专门设计降低免疫原性特性，以减少其与有效荷载配对时的毒性。而其他公司则使用 IgG1 同种型的 Fc 突变变体 。

张新玲等提到双特异性抗体（bsAb）和纳米抗体（Nbs）也可能是之后ADC类药物抗体选择的方向。双特异性抗体(bsAb ),设计用于识别和结合两种不同的表位或抗原，并实现迄今为止传统抗体形式无法实现的治疗功能，为ADC以及抗Her2 ADCs(如ZW49和MEDI4267)的发展提供了新的有前途的策略。纳米抗体(Nbs)以其高亲和力、坚固的结构、高亲水性、低脱靶聚集和深组织穿透性的特点，在生物制药领域引起了极大的关注。

接头及接头策略

接头是将抗体连接到有效载荷的生化化合物。ADC 药理学的所有方面都可能受到接头的特定设计的影响，如药物在循环中的稳定性、肿瘤细胞的渗透性、药物与抗体的比率（DAR），即每个抗体携带的有效负载分子的数量）和作用范围、旁观者效应，因此选择一个合适的接头至关重要。

按有效载荷的释放机制接头通常分为可裂解和不可裂解两种，不可裂解接头的稳定性相对可裂解接头较好，但氨基酸附属物的渗透性差，旁观者效应有限，因此主要用于治疗具有高抗原表达的血液癌症或肿瘤的ADC中。可裂解接头的稳定性差，容易产生脱靶毒性，但是旁观者效应较好。

目前，临床试验中抗Her2 ADCs的普遍缀合策略是半胱氨酸缀合，如RC-48和SYD985，然后是赖氨酸缀合。近年来，基于工程氨基酸或天然氨基酸的位点特异性结合成为提供同质ADC的趋势，分别以ARX788和A166为例。

有效载荷

ADC药物中负责杀死癌细胞的药物叫有效荷载，成为有效荷载的药物在缀合形式中必须是无活性和无毒的，以避免全身毒性。

微管蛋白抑制剂

具有良好的生化特性，代表了迄今为止开发的绝大多数有效荷载。主要包括从天然抗有丝分裂药物 dolastatin 10 中提取的合成化合物Auristatins 家族，包括单甲基 auristatin E (MMAE) 和 F (MMAF) ，美登素合成衍生物家族包括DM1 和 DM4。DM1 是曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 携带的弹头，这是第一个批准用于实体瘤的 ADC。

DNA 损伤剂

包括刺孢霉素、多卡霉素和吡咯并二氮杂卓(PBDs)等，但刺孢霉素治疗指数狭窄限制了其在ADC中的使用。

拓扑异构酶 I (TOP1) 抑制剂：

Deruxtecan (DX-d)为喜树碱类TOP1抑制剂。另外一款Sacituzumab govitecan的有效荷载SN-38(伊立替康的一种活性代谢物）也是其中一员，其活性是伊立替康的1000倍，但是由于其毒性和溶解性差，不能作为非结合药物给药。

在过去的几年中，大量的研究表明，拓扑异构酶1参与了肿瘤的关键调控途径，可能成为多种恶性肿瘤的抗癌靶点。

其他新型有效载荷

志贺毒素(一种核糖体抑制剂)，是新型Her2靶向工程毒素体MT-5111的有效荷载。

   ADC 药物的作用机制

当抗体与肿瘤靶点结合后，ADCs 进入肿瘤细胞，在细胞内裂解、释放效应分子（细胞毒物）并引起细胞的凋亡。[8]

   讨论

目前HER2 ADC药物研发赛道竞争激烈，同质化也比较严重，想要脱颖而出离不开强大的研发实力，平衡药物各部分结构以及性能。抗体方面，除了mAb，还可以选择双特异性抗体和Nbs。有效载荷不限于细胞毒素，还包括蛋白质毒素、蛋白质、酶、放射性核素、核糖体抑制剂、siRNA和免疫刺激剂。连接器除了最常见的随机赖氨酸或胱氨酸缀合，还有各种位点特异性缀合，包括通过工程半胱氨酸残基、非天然氨基酸、特异性赖氨酸、糖基和酶介导的缀合。DAR值可以低至2，也可以高达12。

[2]Ferraro E, Drago JZ, Modi S. Implementing antibody-drug conjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and future directions. Breast Cancer Res. 2021 Aug 11;23(1):84. doi: 10.1186/s13058-021-01459-y. PMID: 34380530; PMCID: PMC8356386

[3]Phase I study of the recombinant humanized anti-HER2 monoclonal antibody-MMAE conjugate RC48-ADC in patients with HER2-positive advanced solid tumors

[4]Open-label, Multicenter, Phase II Study of RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma

[5]Safety, tolerability, and pharmacokinetics of BAT8001 in patients with HER2-positive breast cancer: An open-label, dose-escalation, phase I study

[6]Phase I study of A166 in patients with HER2-expressing locally advanced or metastatic solid tumors.

[7]Novel development strategies and challenges for anti-Her2 antibody-drug conjugates.

[8]基于 HER2 靶标的抗体偶联药物内吞机制研究

本文摘自---有机化学网