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近日（11月25日），Ionis Pharmaceuticals宣布，辉瑞更新了反义RNA药物vupanorsen（曾用名IONIS-ANGPTL3-LRx） IIb期临床的最近进展。

Vupanorsen

ANGPTL3蛋白是甘油三酯和胆固醇代谢的关键调节因子，也是心血管疾病(CVD)的重要因素。有研究表明，ANGPTL3的功能丧失突变和/或血浆ANGPLT3水平降低的人患心血管疾病的风险明显降低。譬如对超过18万具有ANGPTL3功能丧基因变异的个体进行的基因组分析表明，在ANGPTL3功能丧失突变携带者中，冠心病风险降低了34%。此外，健康对照组的ANGPTL3循环浓度低于心脏病发作者。此外，与平均总动脉粥样硬化斑块负荷约39%的对照组相比，完全缺乏ANGPTL3的个体没有动脉粥样硬化的证据。因此，降低ANGPTL3血浆水平可能是心血管疾病治疗的一个重要方式。

Vupanorsen是一款最初由Ionis研发的试验性反义RNA疗法，曾用名IONIS-ANGPTL3-LRx，该疗法是基于Ionis的配体共轭反义（LICA）平台开发，靶向ANGPTL3。

TRANSLATE-TIMI 70 IIb期临床

本次研究为一项全球多中心，双盲，安慰剂对照，剂量范围IIb期临床，旨在评估Vupanorsen在治疗血脂异常患者时的安全性和有效性。本次研究共入组286名血脂异常患者（≥40岁），本研究定义为非HDL-C（≥100mg/dL）和TG（150-500mg/dL）升高，并接受稳定剂量他汀类药物治疗。

受试者每4周接受80mg，120mg，160mg或每2周接受皮下注射60mg, 80mg, 120mg或160mg。本次研究的主要终点为24周非HDL-C水平相比基线的变化。

结果显示，本次研究达到了主要终点，与安慰剂相比，在24周的所有剂量测试中，非HDL-C水平达到了统计学意义的显著降低。与安慰剂相比，接受Vupanorsen治疗的患者在24周所有剂量水平下都实现了TG和ANGPTL3的显著降低。

其他相关

去年，ESC 2020线上会议中，Akcea（Ionis独资子公司）公开了Vupanorsen的II期临床结果（doi:10.1093/eurheartj/ehaa689）。主要终点方面，6个月时。Vupanorsen剂量为40mg Q4W组、80mg Q4W组和20mg QW组的甘油三酯水平分别降低了36%、53%、47%，而安慰剂组的甘油三酯降低了16%。

2019年，辉瑞以最高15.5亿美元加潜在里程碑付款从Akcea 和 Ionis处获得了Vupanorsen的全球独家许可。今年2月，该药首次在我国获批临床。

ANGPTL3是一个值得期待的心血管疾病靶点，可以同时降低LDL-C和TG。最初围绕ANGPTL3，再生元率先以抗体形式进行探索开发了evinacumab。ACC 2020上，evinacumab治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的3期临床结果公布。结果显示16周时，与基线相比，15 mg/kg Q4W组LDL-C水平降低了49.9%；5 mg/kg Q4W组LDL-C水平降低了23.5%。与安慰剂组相比，15 mg/kg Q4W组和5 mg/kg Q4W组LDL-C水平分别降低了50.5%、24.2%。TG方面，与安慰剂组相比，15 mg/kg Q4W组下降46.2%，5 mg/kg Q4W组下降22.2%。

今年2月FDA批准Evkeeza（evinacumab）用于和其它降低LDL-C的疗法联用，治疗12岁以上纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。Evkeeza是FDA批准的第一款结合并阻断ANGPTL3的靶向疗法。不过由于RNAi也适合该靶点，且相比单抗具有显著的延长半衰期优势，再生元决定不再继续投入evinacumab的适应症开拓。

除了Vupanorsen外，采用RNAi开发ANGPTL3的公司还有Arrowhead/Janssen的ARO-AGN3，用于治疗家族性高胆固醇血症（HoFH）。ESC 2020线上会议中，Arrowhead公开了ARO-AGN3的临床结果。结果显示100mg，200mg，300mg剂量下三组受试者的TG水平分别下降了62%，72%和67%。

参考资料：

1. https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-pfizer-reports-topline-results-phase-2b-clinical

2. https://www.ionispharma.com/ionis-innovation/pipeline/?_ga=2.156730683.1022615047.1637802935-1419799280.1637802935

3. doi:10.1093/eurheartj/ehaa689

本文摘自---佰傲谷Bio Valley