1.治疗乳腺癌
2.治疗其他癌种
3.预防骨髓抑制
4.未来风向
5.本土企业的亮点
6.结语
CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法已成为复发性不可切除或IV期HR+/HER2-乳腺癌的一线疗法。然而，采用该疗法后，原发/获得性耐药是无法避免的，也是导致疾病进展的最主要的原因之一。疾病进展后，后续可选择的疗法较少，仅有下一线内分泌疗法±靶向治疗（mTOR抑制剂依维莫司、PI3Kα抑制剂Alpelisib）和化疗。含mTOR抑制剂依维莫司疗法和含PI3Kα抑制剂疗法的中位PFS均只有11.0个月，甚至PI3Kα抑制剂仅针对PI3KCA激活突变患者。图1统计了阿贝西利、哌柏西利、利柏西利及国内进度较快的SHR6390（恒瑞）这4个CDK4/6抑制剂近2年在乳腺癌上的新布局（仅统计公司研究且不包括已获批的适应症）。
图1 CDK4/6抑制剂近2年在乳腺癌上的新布局（来源：clinical trials、CDE，丰硕创投整理）
在HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌适应症上，CDK4/6抑制剂正在探索新辅助疗法和其他联用方法，如与雄激素受体调节剂、AKT抑制剂、新一代选择性雌激素受体降解剂（SERD）、选择性雌激素受体α共价拮抗剂（SERCA）、雌激素受体PROTAC、CDK2抑制剂、PH FDC SC （帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+透明质酸酶）、EGFR/HER2双靶点抑制剂、HER2单抗、多靶点TKI等药物的联用疗法，丰富了HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的未来治疗选择。由图1，四个CDK4/6抑制剂的相同点是均进入新辅助治疗领域，阿贝西利、哌柏西利、利柏西利均联用了新一代SERD，不同点在于：阿贝西利在联用上自成一格，选择与雄激素受体调节剂、化疗配合，主要集中在HR+/HER2-乳腺癌；哌柏西利更加花样百出，联用药物类型有PI3Kα抑制剂、AKT抑制剂、SERCA、MEK1/2抑制剂、ER PROTAC、Bcl-2选择性抑制剂、CDK2抑制剂和PH FDC SC（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+透明质酸酶），适应症囊括HER2阴性（含三阴性乳腺癌TNBC）和HER2阳性乳腺癌；利柏西利的联用探索比较少；SHR6390差异化联用了多靶点TKI、EGFR/HER2双靶点抑制剂、HER2单抗及一个未披露靶点的药物HRS8807。在乳腺癌上，除了联用了新一代SERD，CDK4/6抑制剂在其他类型的药物联用上似乎没有达成一致的看法。CDK4/6抑制剂还探索在其他类型乳腺癌中的应用，如ER+/HER2+乳腺癌、TNBC，尝试覆盖更多的乳腺癌人群。
综合CDK4/6的抗肿瘤作用机制和耐药机制，研究人员继续探索CDK4/6抑制剂在其他实体瘤中的应用潜能，如脂肪肉瘤、消化系统神经内分泌肿瘤、子宫内膜癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、复发性卵巢癌、EGFR 突变非小细胞肺癌、KRAS p.G12C突变晚期实体瘤和不可切除或转移性黑色素瘤等。
图2 近2年CDK4/6抑制剂治疗其他癌种的临床试验（来源：clinical trials、CDE，丰硕创投整理）
由图2，四个CDK4/6抑制剂的相同点是阿贝西利和哌柏西利均布局了脂肪肉瘤、卵巢癌，且针对卵巢癌适应症均联用芳香化酶抑制剂，也都有与ERK1/2抑制剂、PD-（L）1单抗联用的试验，阿贝西利、哌柏西利、利柏西利都有与MAPK信号通路的靶向药联用，不同点在于：（1）瘤种差异：阿贝西利特有的布局是转移性去势抵抗性前列腺癌、消化系统神经内分泌肿瘤、子宫内膜癌、非小细胞肺癌，哌柏西利特有的布局是转移性结直肠癌、 KRAS p.G12C突变晚期实体瘤，利柏西利特有的布局是不可切除或转移性黑色素瘤；（2）疗法差异：阿贝西利独特性探索单药治疗、与EGFR抑制剂联用，与PSMA靶向性放射配体疗法按顺序使用；哌柏西利独特性探索与KRAS-G12C靶向药联用；利柏西利独特性探索与B/C-RAF抑制剂联用；SHR6390则独特性探索与非核苷逆转录酶抑制剂、PPI联用。其他瘤种上，除了针对脂肪肉瘤、卵巢癌这2个适应症及联用芳香化酶抑制剂、ERK1/2抑制剂、PD-（L）1单抗的疗法有重合，CDK4/6抑制剂的布局差异还是挺明显的。尤其是恒瑞的SHR6390，其创新性探索和其他3个CDK4/6抑制剂没有重合。作为唯一获批骨髓抑制相关适应症的CDK4/6抑制剂，曲拉西利除了已获批的预防卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）骨髓抑制适应症，目前还开展了预防多西他赛治疗的转移性非小细胞肺癌骨髓抑制、FOLFOXIRI/贝伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌骨髓抑制、多种疗法治疗的转移性TNBC骨髓抑制（吉西他滨+卡铂、TROP-2 ADC、新辅助治疗）、化疗+Avelumab（PD-L1）治疗的晚期/转移性膀胱癌骨髓抑制的临床试验，进度均已进入II或III期。其中，与获批适应症相比，TNBC的相关机制较为相似，而非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、晚期/转移性膀胱癌的则差别更大一些，它们的RB1基因缺失或突变率相对没那么高，不确定能否兼顾预防骨髓抑制和不影响化疗效果的要求。
图3 近2年CDK4/6抑制剂预防骨髓抑制的临床试验（来源：clinical trials，丰硕创投整理）
对于预防骨髓抑制的CDK4/6抑制剂，曲拉西利如法炮制，将相同的作用机制迅速扩展到其他适应症上，理论上，TNBC适应症成功的概率比较大，其他适应症也有望一同参与扩大CDK4/6抑制剂市场。对于抗肿瘤的CDK4/6抑制剂，其选择的瘤种和联用疗法令人眼花缭乱，虽然具有许多不确定性，但我们也能从中找到一些确定性，如联用新一代SERD。CDK4/6抑制剂联用SERD已得到验证。新一代SERD登场符合药物发展的趋势。而新一代SERD所扩大的治疗对象或延长的治疗时间必将为与之联用的CDK4/6抑制剂带来销售增长。同时，还有几个疗法值得关注，如联用AKT抑制剂、联用MAPK信号通路靶向药（MEK1/2抑制剂、ERK1/2抑制剂、KRAS靶向药、RAF抑制剂等）、ER PROTAC、CDK2抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗三联疗法、联用Bcl-2选择性抑制剂，前4者是近期解决乳腺癌相关疗法耐药性的热点，而Bcl-2抑制剂能够提高癌细胞对抗癌药的敏感性。如若这些疗法获得成功，也将推动CDK4/6抑制剂市场扩张。本土企业的CDK4/6抑制剂创新药中，恒瑞的SHR6390（口服）、先声药业的曲拉西利（静脉注射）、嘉和生物的GB491（口服）和四环医药的吡罗西尼（口服）进度较快。曲拉西利在美国已获批，其国内潜在需求大，同时其作为预防骨髓抑制的药物与其他口服CDK4/6抑制剂不构成竞争关系，竞争对手少，是一款优势多多的药物。再看其他几款口服药物，吡罗西尼临床数据披露有限，SHR6390、GB491与上市产品的安全性和有效性比较如图4。
图4 CDK4/6抑制剂疗效和安全性比较（括号内的数据为对照组数据）（来源：label、资料1、资料2，丰硕创投整理）
阿贝西利的疗效数据不错，血液毒性也小，不过肠道毒性较大（大于等于3级腹泻发生率为13%），还有一定的肝肾毒性。哌柏西利疗效数据差些，血液毒性较大，骨髓抑制明显，有一定的肝肾毒性，不过没有3级及以上肠道毒性。利柏西利的疗效数据和阿贝西利相当，不过毒性和哌柏西利类似。SHR6390的疗效数据中规中矩，血液毒性较大，不过没有3级及以上肠道毒性和肝肾毒性。恒瑞正在探索SHR6390和自家产品吡咯替尼及法米替尼的联用，如果取得成功，对恒瑞是双重利好。GB491疗效数据和安全性数据都比较优越，是潜在的best-in-class，也是嘉和后期管线中最大的亮点，不过数据量尚少，可持续关注数据更新，值得一提的是GB491和曲拉西利的原研都是G1公司。
结语
可能对于很多人来说，CDK4/6抑制剂不是什么新鲜事物了。但很多时候老药新用更能带给我们惊喜，因为老药有以下两方面好处：一方面，其作用机制比较清楚，有效性也比较确定。随着疾病基础研究的推进，老药能迅速找到合适的新适应症，并推断出适当的疗法；另一方面，其更容易在原本的作用机制基础上扩展出新的作用机制。从“抗肿瘤”到“预防骨髓抑制”，从“治疗乳腺癌”到“治疗其他癌种”，从“预防卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的ES-SCLC的骨髓抑制”到“预防不同疗法治疗的不同癌种的骨髓抑制”， CDK4/6抑制剂在有限的规则里创造无限可能。CDK4/6抑制剂的市场规模或许应该以更加发展的眼光看待。
参考资料
1. doi.org/10.1038/s41591-021-01562-9
2.https://www.g1therapeutics.com/file.cfm/34/docs/G1_ESMO_38-02_Clinical_Data_Poster_11Sept2020.pdf
本文摘自---药精通 Bio
