戈谢病（GD），为罕见的常染色体隐性遗传病，也是家族性糖脂代谢性疾病，常用的治疗方法是底物减少疗法 (SRT) 和酶替代疗法 (ERT) 。伊米苷酶（1991年批准）、维拉苷酶（2010年批准）和 taliglucerase alfa (Elelyso)（2012年批准）是三种类型的药物。另外，miglustat是 2002年批准的第一个口服药物。在 2014 年，eliglustat (Cerdelga)已被证明可用于治疗GD1。
eliglustat 的手性合成方法包括手性拆分，不对称羟醛缩合和手性池合成。
缺点：
1）需要-78 ℃；
2）原料2较贵；
3）制备格氏试剂 3，是高度放热、不易受控的反应，增大生产安全风险。同时，3需要柱色谱纯化。
2. 不对称羟醛缩合
缺点：每个中间体都需要柱色谱纯化。中间体8具有胺基和羟基，会生成酰胺和酯副产物，纯化过程更加困难。该方法在工业上不可行。
缺点：
1）15的合成时间长、收率低。长时间加热会产生杂质，这对产物 1 的总收率有直接影响。
2）用20% Pd(OH)2 对胺进行脱保护，这提高了合成的总成本。产量，同时降低了化合物8的收率。
3）化合物8含有羟基和胺官能团，在与辛酰氯的反应中相互竞争，生成的这两种产物是结晶点几乎相同的固体，导致纯化困难。
优点：改进了纯化工艺，在不使用色谱纯化的情况下提高了最终产品的收率。
缺点：原料成本高，反应时间较长，收率中等。
手性配体催化不对称亨利反应
缺点：昂贵的手性催化剂，1同时含有难以分离的辛酰氯的酰胺和酯，因此难以纯化，不适合工业化生产。
7. 基于手性基团的合成
缺点：-78°C的温度；叠氮基化合物32还原步骤，在纯度和产品稳定性方面挑战较大。
9. 新的合成策略
立体选择性分子内环化
该方法中使用的所有起始材料和试剂都很便宜，该合成方法可用于大规模工业生产
路线1和2中使用的手性拆分步骤降低了化合物1的总产率并增加了生产成本。因此，该方法不适合大规模工业生产。
使用的所有试剂都很便宜，除了一种昂贵的钌催化剂(R,R)-64。钌催化剂可以回收并重复使用3次而不会失去活性。该方法适合大规模生产。
参考文献：
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00190
