蛋白质是生命的基础，蛋白质的结构和折叠直接影响着细胞和人体的各种生理功能。因此，通过实验或生物计算的方法解析或预测靶标蛋白的模型对当今新药研发而言至关重要。2021年，谷歌的AlphaFold2对蛋白质折叠带来了革命性的变化。在整个蛋白质PDB实验数据库当中大约有19万个大分子结构，然而膜蛋白的结构只占整个数据的3.5%不到。PDB数据库中大部分已解析的结构为水溶性蛋白或者核酸类分子。基于AI算法的AlphaFold2对膜蛋白的预测精度还有待验证。作为膜蛋白的GPCR是最重要的药物靶点，近40%的上市药物均针对GPCR而开发。人体内大约有820多种不同的GPCR，其中100种左右的GPCR结构已经被解析出来。为验证当今生物计算和AI计算预测GPCR折叠以及GPCR与药物分子结合模型的可靠性，国际GPCR-Dock2021应运而生。目前GPCR-Dock大赛已经举办过四次，在本次大赛中来自全球45个不同国家的团队针对5个参赛靶点总共提交了800多个不同的模型。
近日，阿尔法分子（AlphaMol）及其学术团，在国际GPCR-DOCK2021大赛中表现卓越，在相关靶点和结合模式预测中斩获全球前三甲。阿尔法分子CEO袁曙光教授受GPCR-DOCK2021大赛组织者邀请，参加第七届iHumanGPCR论坛并做大会主旨报告。
来自全球不同国家的45个团队参与了本次大赛，每个靶点共提交了近200个参赛预测模型。团队针对5个重要的药物靶点G蛋白偶联受体蛋白（GPCR）三维结构折叠及其药物分子结合模式进行了精准预测，靶标整体结构原子位置平均RMSD（root-mean-squaredeviation）与实验结构相比只有1.81Å（埃,1埃=10-10米）的差别；而关键性的七次跨膜区域的原子位置平均RMSD与实验值相比只有1.19Å的差别。据大赛组织者之一美国UCSD的IrinaKufareva教授介绍，本次大赛的5个靶点预测难易程度分别为：GPR139<NPY1R<APJ<NMUR2<kOR。团队在kOR等靶点预测中斩获全球前三甲。相关预测不仅正确复现出GPCR折叠模型，并获得精准的药物分子结合模型，捕获到所有的关键性相互作用。
团队预测的模型与实验模型叠合图。白色卡通：实验结构；天蓝色卡通：团队预测折叠模型。RMSDBB:GPCR整体主链RMSD。RMSDTM：GPCR跨膜螺旋RMSD。5个靶点的主链最小平均RMSD为1.81Å；跨膜螺旋区域最小平均RMSD为1.19Å。在对吗啡受体kOR药物分子结合模式的预测中，团队的3个模型的综合评分位居全球第二、第三和第五。
团队预测结果与谷歌AlphaFold2、RosettaGPCR预测结果比较。AlphaFold2（https://alphafold.ebi.ac.uk）和RosettaGPCR（http://www.rosettaGPCR.org）模型从其官方数据库获得。结果显示团队预测的RMSD比谷歌AlphaFold2以及RosettaGPCR要明显低很多（RMSD越小，与实验结果越接近），预测精度更高。
G蛋白偶联受体蛋白（GPCR）是最重要的药物靶点，人体内总共有820多种不同的GPCR，与几乎所有的人类重大疾病均密切相关。近40%的上市药物都针对GPCR而开发。 GPCR-Dock大赛由GPCR领域的著名结构生物学家RaymondC.Stevens等发起，距今GPCR-Dock大赛总共举办过4次，分别在2008年、2010年、2013年以及2021年。大赛旨在验证当今生物计算和AI方法能否正确预测出GPCR的三维结构折叠以及相关药物分子与GPCR的结合模式，从而为GPCR药物研发提供理论指导。 深圳阿尔法分子科技有限责任公司（AlphaMol，阿尔法分子）主要由来自瑞士大型制药公司研发部门的博士和瑞士顶尖高校的教授所组成。目前公司拥有国家海外高层次人才3人，博士8人，其中7人为海归博士；硕士7人，其中2人为海归硕士。2021年12月，公司获得NVIDIAInception 初创企业加速器计划特等奖、科技部火炬中心“颠覆性技术”项目优秀产品奖。 阿尔法分子专注利用生物计算、人工智能和原创生物技术进行新药创新。公司团队成员拥有丰富的推进“first-in-class”GPCR临床新药的研发经验，也曾发明过一系列全球首创的生物技术，其中包括：全球第一块测试G蛋白偶联受体蛋白的光学生物芯片、全球第一款测试细胞电生理的生物芯片、全球第一款追踪单分子细胞的生物芯片等。近期，团队又在原生态细胞膜冷冻电镜技术上取得重大突破，开创了基于精准靶标结构药物设计的新篇章。公司目前拥有多名GPCR领域的国际顶尖科学家以及一系列GPCR原创核心技术。公司近期针对GPCR所开发的新一代生物芯片技术，突破了GPCR新药研发的所有技术瓶颈，可以在原生态细胞膜环境下实现现有技术所不能获取的一系列药物分子重要活性参数，填补了该领域的国际空白，也将为GPCR的新药研发带来新的变革。 传统原创新药研发中，确定先导化合物往往需要2-3年时间，而完成临床候选分子平均需要5-7年时间。阿尔法分子精准的GPCR新药研发平台使得公司在研的“first-in-class”新靶点、新机制新药研发管线正高效进行：10个月完成临床前候选分子PCC的开发；另外3条孤儿受体管线在3个月内获得高活性的先导化合物。目前公司相关管线正积极为临床原研新药IND申请做准备。
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