新闻

   引言

上周，Arcutis Biotherapeutics, Inc.，一家处于早期商业阶段的生物制药公司，宣布美国食品和药物管理局（FDA）已批准Zoryve（roflumilast）乳膏 0.3% 的新药申请 (NDA)，用于治疗 12 岁或以上患者的斑块型银屑病。Zoryve是第一个被批准用于治疗斑块型银屑病的局部磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，它可以快速清除银屑病斑块并减少身体所有受影响区域的瘙痒。

   ZORYVE 临床数据

该批准基于关键的DERMIS-1和DERMIS-2 III期研究的综合结果。在这些试验中，与对照组相比，使用Zoryve治疗的患者在第8周取得研究者全球评估（IGA）成功的患者显著增多。IGA成功定义为清除（0）或几乎清除（1）的IGA评分，以及IGA评分较基线提高≥2级。

Zoryve早在第2周就改善了瘙痒的严重程度。三分之二的患者在基线时具有4或更高的最差瘙痒数值评分（WI-NRS），他们在第8周时瘙痒减少了>4分。

Zoryve也是唯一一种在治疗间擦性银屑病（斑块型银屑病的变型之一，好发于身体皱褶部位）中被明确证实有效的外用药物，通过间擦性 IGA（I-IGA） 成功率来衡量：DERMIS-1中为72%对14%，DERMIS-2中为68%对 17%，时间为治疗的第8周 ，P<0.0001。

在这两项试验中，Zoryve表现出良好的安全性和耐受性。在DERMIS-1和2中报告的最常见不良反应，其发生率超过对照组患者的发生率，包括：腹泻（3%）、头痛（ 2%）、失眠（1%）、恶心（1%）、应用部位疼痛（1%）、上呼吸道感染 （1%）和尿路感染 （1%）。

在一项开放标签的长期安全性试验中，239 名继续使用Zoryve治疗至少52周的患者中，有45%在第52周被评估为“清除”或“几乎清除”的 IGA。

Zoryve 还在关键次要终点（包括银屑病区域严重程度指数-75 (PASI-75) 以及患者对瘙痒、疼痛和脱屑等体征和症状的感知测量）上显示出统计学上的显著改善。在这两项研究中，与对照组相比，Zoryve在第4周和第8周时改善了银屑病的整体体征和症状。

   PDE4

PDE（磷酸二酯酶）超家族包含PDE1~PDE11。PDE4酶是PDE超家族中的含有4个亚种（PDE4A-D）的家族，在T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞和内皮细胞等炎性细胞中均有表达，它可以特异性地水解cAMP的3'，5'磷酸二酯键以产生5'腺苷单磷酸（5'-AMP），进而调控促炎、抗炎细胞因子的产生。

PDE4抑制剂通过抑制cAMP的水解，有效增加cAMP的水平，并激活蛋白激酶A（PKA），从而抑制NFκB和NFAT等信号通路而减少下游细胞因子和趋化因子的释放来抑制炎症。这些因子控制炎症介质如IL-2、IL-4、IL-6、IL-31和TNF-α的表达，继而调控T细胞、Th2细胞等细胞的炎症反应，如中性粒细胞脱颗粒、趋化和对内皮细胞的黏附。

图源：Phosphodiesterase-4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Diseases

除了T细胞和Th2细胞，抑制PDE4可以抑制巨噬细胞、树突状细胞（DC）、Th1、Th17细胞的炎症反应，并干扰B细胞的表型和功能。

因此PDE4靶点被广泛应用于各种炎性疾病药物的开发，比如呼吸道疾病（慢性阻塞性肺病，哮喘），各种皮肤病（银屑病，特异性皮炎等），以及免疫系统疾病（系统性红斑狼疮，风湿性关节炎等）。PDE4抑制剂的开发可以追溯到上世纪90年代，截止现在仅有3款药物获批，由于PDE4各个亚型的结构相似度极高，目前已经开发的抑制剂大多无法区分几种亚型，导致口服用药容易产生严重的恶心呕吐，此类抑制剂的应用在临床上的应用比较受限。

后来一些新开发的一些PDE4抑制剂多转向局部用药，比如克立硼罗软膏（辉瑞1016年52亿美元收购，同年上市），或者吸入制剂。而ensifentrine是一款创新的PDE3/4双靶点同时抑制的混合抑制剂。PDE3能够同时水解cAMP和 cGMP，其抑制剂研究主要集中在其对心血管系统的影响上，但PDE3抑制剂还表现出血管舒张作用；其血管舒张作用主要归因于cGMP依赖的蛋白激酶PKG，通过抑制PDE3升高cGMP可以激活PKG，并通过PKG依赖的途径启动平滑肌松弛。与PDE4双重抑制不仅可以减轻PDE4单靶点抑制带来的副作用，而且治疗效果也比单靶点抑制剂更好，提高其临床可用性。