一、大厂布局必争之地
2022年8月9日，天泽云泰宣布其自主研发的VGR-R01注射剂（rAAV2/8-CYP4V2）新药临床试验（IND）申请获CDE受理。VGR-R01是天泽云泰自主研发的针对CYP4V2基因突变导致的结晶样视网膜变性（BCD）患者的基因治疗产品，也是全球范围内首个申请新药临床试验的针对BCD的治疗性药物。近年来，药企巨头纷纷布局眼科创新药领域，发展前景广阔。罗氏与Avista达成10亿美元项目合作，用于开发眼部疾病AAV基因治疗载体；诺华以15亿美元收购眼科AAV基因治疗公司Gyroscope Therapeutics。国内眼科基因治疗起步较晚，大多处于临床前或临床早期，但赛道依旧火热。其中，纽福斯的研发进展最快。
二、药物研发如火如荼
根据蛋壳研究院《2022年眼科行业研究报告》，干眼症及视网膜疾病是眼科用药主战场。
1.干眼症的用药研究进展
干眼症的治疗主要是依赖于药物，最常用的是人工泪液和抗炎药。为避免细菌污染，人工泪液常与防腐剂一起贮存，但长时间使用可能损伤角膜上皮。目前已上市了不含防腐剂的单剂量人工泪液滴眼剂，但由于成本较高，应用受到一定程度的限制。黏蛋白促进剂通过诱导和促进黏蛋白分泌作用而治疗干眼症，已获批上市的药物有两种：地夸磷索钠和瑞巴派特，缺点是使用频次较多，可能会影响患者依从性。使用环孢素滴眼液治疗干眼症是近年的研究热点。由美国艾尔建公司开发的0.05%环孢素A乳剂Restasis于2002年获得FDA批准，用于治疗中重度干眼症，成为首款具有较好治疗效果的干眼症药物。除环孢素类治疗药物外，近年来LFA-1/ICAM-1拮抗剂作为一种靶向抗炎药，在干眼症的治疗中逐渐被推广。由爱尔兰夏尔开发公司研发的利非斯特于2016年获FDA批准上市，是首个治疗干眼症症状和体征的新药。候选药物的在研情况也较为乐观，根据Cortellis数据库，截至2022年5月，全球针对干眼症的药物共145个，其中上市14个、预注册1个、临床Ⅲ期10个、临床Ⅱ期35个、临床Ⅰ期6个。处于在研阶段的新型药物如ADX-102、RGN-259、MIM-D3可能为干眼症患者提供不同的治疗方案。
2.视网膜疾病的用药进展
视网膜疾病包括年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）、视网膜静脉阻塞（RVO）等。视网膜疾病的治疗药物包括抗氧化剂、抗炎剂、视循环调节及、细胞治疗产品、抗VEGF药物等，其中抗VEGF药物因其可靠的疗效及安全性，在视网膜疾病的药物治疗中得到了全球范围内的认可和使用。目前国内上市的3款抗VEGF药物分别是诺华的雷珠单抗、康弘药业的康柏西普和拜耳的阿柏西普，用于治疗湿性AMD，其中康柏西普是我国自主研发的创新药。干性AMD发病机制尚未完全明确，目前无一款药物批准上市，全球在研干性AMD仍以补体及炎症机制为主，如Zimura、GEM103、QA102等。
三、基因治疗是眼部药开发主战场
近年来，基因治疗领域发展迅猛，前景广阔。在所有应用基因治疗的疾病中，眼部疾病是最具吸引力的目标。一是人眼具备免疫豁免特征，使眼睛不对外来抗原或病毒载体产生强烈的免疫反应；二是眼部疾病是由单个或多个基因缺陷造成，已经定位的致病基因较多，基因治疗可选择的靶点也更多。2017年获FDA批准上市的基因治疗药物Luxturna标志着基因治疗领域又一个里程碑式的突破。随着对眼科疾病遗传学的研究不断深入，许多由基因突变引发的眼部疾病可考虑用基因治疗来解决，如视网膜营养不良、无脉络膜症、色盲、Leber遗传性视神经病变和X连锁视网膜劈裂症等。而在基因治疗中，以AAV病毒载体为主要的应用模式。
表2 眼部基因治疗项目总结（Rodrigues GA et al., Pharmaceutical Research, 2018）
四、AAV应用于眼部治疗注意事项
AAV作为递送系统具有无致病性、高效持续表达、易操作及免疫原性低等优势，具有良好的应用前景。2021年美国Adverum Biotechnologies Inc．暂停了AAV基因治疗药物ADVM-022用于治疗糖尿病性视网膜病变黄斑水肿的Ⅱ期临床试验，原因是一例受试者在接受单次高剂量治疗30周后，出现眼压过低、炎症及失明等严重不良反应，引发了业界对该药物安全性的担忧。美国眼科基因治疗的著名临床外科专家ChristineKay教授在ASGCT 2022会议上指出，AAV眼内给药剂量是引起炎症不良反应的最关键因素，即剂量越大越易引起眼内炎症反应。因此，如何保证AAV的活性功效并降低临床使用剂量是目前需要解决的关键问题。
五、思考与展望
眼部疾病已被认为是开发基因治疗的理想领域，随着基因治疗领域不断涌现的新技术，未来会有越来越多的眼部疾病相关靶点被发现，也会有更多眼部疾病创新药物进入市场，为眼部疾病患者群体提供新的治疗希望。作为有希望长期在体应用的病毒载体，AAV在基因治疗中的应用越来越广泛。目前AAV载体的产生需要改进转导效力、抗体逃避和细胞/组织特异性，以允许使用更低和更安全的载体剂量。
