“魔法子弹”技术流 | 如何助力ADC药物偶联工艺优化

2022/11/10 17:48:08
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抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate)简称ADC，是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体。被誉为“魔法子弹”的ADC药物主要由三部分构成（图1）：“杀伤弹药”小分子细胞毒药物（有效载荷）、“制导系统”靶向肿瘤细胞表面特异性抗原的单克隆抗体以及将两者连接起来的连接子，这种结构的优势在于具备高效的靶向性和杀伤肿瘤细胞的能力。

图1 ADC药物的构成

ADC药物一方面延续了单抗药物可特异性靶向的特点，同时又规避了常规细胞毒性物质由于过量毒性不可系统性给药的缺点，可实现精准治疗，是近年来肿瘤学发展最快的药物类别之一。

自第一个ADC药物Mylotarg^®获批以来，截至2022年6月，全球已有14个ADC药物获得市场批准。此外，目前还有众多ADC药物已在临床阶段。作为新型抗癌药物，ADC正在引领癌症靶向治疗的新时代。

图2 ADC药物的里程碑

ADC药物偶联工艺

由于ADC是由抗体、细胞毒药物以及连接子三部分构成，这一结构的复杂性就决定了与单抗等药物相比ADC药物的制备工艺会更加复杂。在ADC药物的制备过程中，需要综合考量多种因素，比如抗体、连接子、偶联方式、细胞毒药物的选择，同时还要考虑药物抗体比、载药量分布、游离药物清除等等方面。这些因素环环相扣，任何一个环节出现问题都可能会导致ADC药物无法获得良好效果。因此，过于复杂的制备工艺是ADC药物研发过程中面临的挑战之一。

ADC最重要的质量属性之一是偶联药物的平均数量（DAR），因为这决定了可以输送到肿瘤的“有效载荷”，可以直接影响安全性和有效性。因此，构建DAR值稳定均一的ADC是ADC偶联步骤工艺优化中的重点。在前期偶联优化过程中，DAR值可能会受到温度、pH、搅拌转速、抗体浓度、加料量以及加料速率等因素的影响，在传统设备优化过程中往往会遭遇挑战。

图3 ADC药物偶联工艺

参数控制的不准确；
DoE优化过程的平行性；
批次间差异；
手动加样的毒性风险；
小试到放大过程的差异。

全自动反应器EasyMax助力ADC药物偶联工艺优化

梅特勒托利多为ADC偶联工艺优化提供自动化平台：精准温度控制、程序自动加料等功能可保证实验体系的高重复性和稳定性，釜式设计更贴近生产，利于实现线性放大。合成平台扩展性优良，可搭载在线pH传感器，深化工艺开发过程监测控制。同时自动化程序设计极大程度地避免人工操作带来的误差，保证合成批次间的一致性。

图4 梅特勒托利多自动化化学一站式自动化反应平台

全自动反应器EasyMax能够提供精确的温度和pH控制，保证批次间的稳定性。可考察在不影响ADC药物DAR值的前提下，工艺对于溶剂DMSO加入导致的温度变化的容忍性；

iControl软件配合自动加料泵SP-50可自动化运行小分子毒素滴加过程，实时在线记录所有工艺过程参数，能够有效减少人工操作带来的误差及小分子毒素带来的毒性风险；

高质量数据确保DoE结果可靠，极大程度减少实验量，缩短项目周期，提升开发效率；

反应釜形设计贴合放大生产规模反应釜，为工艺放大提供数据支撑；也能够等体积条件下考察不同搅拌类型（磁力搅拌和机械搅拌）和搅拌桨类型对工艺的影响，将小试过程中的震荡或磁力搅拌，转化为机械搅拌，便于后期建立搅拌混合模型;

具有良好的可拓展性，可搭配在线电极或在线光谱探头，实现在线过程监控。确保放大过程相关数据和小试数据具有一致性。

图片来源：

[1] Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7. PMID: 35318309; PMCID: PMC8941077.

[2] Hu X, Lerch TF, Xu A. Efficient and Selective Bioconjugation Using Surfactants. Bioconjug Chem. 2018 Nov 21;29(11):3667-3676. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00594. Epub 2018 Oct 23. PMID: 30350575.

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